178159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo [3,2-c]- 1,3-benzoxazin-származékok előállítására
5 178159 6 4. példa 11,6g ciszteamin-hidroklorid 80ml 1,2-diklóretánnal készült szuszpenziójához 14 ml trietilamint adunk. A reakciókeveréket visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük, majd 2 perc alatt 10,5 ml szalicilaldehidet adunk hozzá, 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, és a keletkezett vizet azeotrop desztillálással távolítjuk el. Ezután a reakciókeverékhez 2 perc alatt 22,2 g N,N’-tiokarbonil-dümidazol 80 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-ra hűtjük le. A kapott oldatot 150 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szén jelenlétében szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on 20ml-re bepároljuk. Ezt a maradékoldatot 60 g kovasavgélt tartalmazó, 3 cm átmérőjű oszlopon átszűrjük, és 200 ml 1,2-diklóretánnal eluáljuk. A szüredéket és eluátumot csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,65 kPa) 40°-on bepároljuk, és a száraz maradékot 15 ml etilacetátban visszafolyatás közben forralva, feloldjuk. Az oldatot lehűtve és 1 óra hosszat 4°-on tartva, majd a kristályokat szűréssel elválasztva, 2,2g 5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l,3- -benzoxazint kapunk. A termék jellemző adatai azonosak az 1. példában kapott termék adataival. 5. példa 25 g 2-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-tiazolidin 270 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 22,7 g N,N’-tiokarbonil-diimidazolt adunk, és a kapott oldatot 25 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és egy óra hosszat 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 30 ml hideg tetrahidrofuránnal kétszer mosva és csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm, 0,07 kPa), 40°-on szárítva, fehér kristályok alakjában 11 g 9-klór-5-tioxo-2,3,5,1 Ob-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l,3-benzoxazint kapunk. Olvadáspontja (Kofler blokkban) 261°. 6. példa 25 g 2-(2-hidroxi-3-metoxi-fenil)-tiazolidin 270 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 23,1 g N,N’-tiokarbonil-dümidazolt adunk, és a kapott oldatot 25 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 2 óra hosszat 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 50 ml hideg tetrahidrofuránnal kétszer mosva és csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm, 0,07 kPa), 40°-on szárítva, fehér kristályok alakjában 12,5 g 7-metoxi-5-tioxo-2,3,5,1 Ob-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l ,3-benzoxazint kapunk. Olvadáspontja (Kofler blokkban) 173°. 7. példa 30 g 2-{2-hidroxi-5 -metoxi-fenilj-tiazolidin 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 25,3 g N,N’-tiokarbonil-dümidazolt adunk, és a reakciókeveréket keverés és visszafolyatás közben 10 percig forraljuk, majd 20° -ra lehűtjük. Az oldószert csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on le desztilláljuk, és a maradékot 300 ml etilacetátban oldjuk. Ezt az oldatot 200 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és megszüljük. A szüredékből az oldószert csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on ledesztillálva, a kapott maradékot 500 g kovasavgélt tartalmazó 6 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. 4000 ml 3 : 7 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel eluálunk, és 500 ml-es frakciókat szedünk. A 4-7. frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on ledesztilláljuk. A maradékként kapott terméket 100 ml dietiléterben felvesszük, és az oldatlan fehér kristályokat szűréssel eltávolítjuk. Ily módon 7,5 g 9-metoxi-5-tioxo-2,3,5,10b-tetralúdro-tiazolo [3,2-c]-l ,3-benzoxazint kapunk. Olvadáspontja (Kofler blokkban) 134°. 8. példa 42,25 g 2-(2-hidroxi-fenil)-tiazolidin 500 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 40,5 g N, N’-karbonil-diimidazolt, és keverés közben 14 óra hosszat reagáltatunk, majd az oldatot csökkentett nyomáson (100 Hgmm, 13,3 kPa), 20°-on bepároljuk. A száraz maradékot 500 ml etilacetátban oldjuk, és a kapott oldatot 500 ml desztillált vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szén jelenlétében szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepároljuk. A kapott olajos maradékot 500 g kovasavgélt tartalmazó, 60 mm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást egymás után, növekvő mennyiségű etilacetátot tartalmazó ciklohexán elegyekkel (előbb 4000 ml 10:90 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel, majd 4000 ml 20 :80 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel) hajtjuk végre, és 350 ml-es frakciókat szedünk. A 11-13. frakciókat egyesítve és csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm, O, 07 kPa), 40°-on bepárolva, fehér kristályok alakjában 12 g 5-oxo-2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-1,3-benzoxazint kapunk. Forráspontja (Kofler blokkban) 77°. 9. példa 45 g L-4-karboxi-2-(2-hidroxi-fenil)-tiazolidin 600 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához 28 ml trietilamint adunk, és a reakciókeveréket 20 percig 20°-on keverjük. Hozzáadunk 71,2 g N,N’-tiokarbonil-dümidazolt, és a keverést 20°-on 18 óra hosszat tovább folytatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson (100 Hgmm, 13,3 kPa), 20°-on le desztilláljuk, és a száraz maradékot 500 ml desztillált vízben felvesszük. A vizes fázis fölé 500 ml etilacetátot rétegelünk, keverjük, és a pH-t 4n sósavval 2-re állítjuk be. A szerves fázist 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
