178159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo [3,2-c]- 1,3-benzoxazin-származékok előállítására
3 178159 4 A találmány szerinti vegyületeket kívánt esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. A találmány szerinti új vegyületeket adott esetben fémsókká, vagy nitrogénbázisokkal addíciós sókká alakíthatjuk, ha képletükben R3 karboxilcsoportot jelent. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű vegyületet fém-bázissal (nevezetesen alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázissal), ammóniával vagy szerves nitrogénbázissal alkalmas oldószerben (például valamely alkoholban, éterben vagy vízben) reagáltatjuk, vagy egy szerves sav sójával cserebomlást hajtunk végre. A keletkezett só az oldatból kiválik, vagy részleges bepárlás után válik ki, és szűréssel, vagy dekantálással különíthető el. A találmány szerinti új vegyületeknek és sóiknak figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen fájdalomcsillapító-szerekként értékesek. Egyesek közülük gyulladásellenes ás lázcsillapító szerekként is hatásosaknak bizonyultak. E. Siegmund és munkatársai módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729 (1957)] szerint patkányokkal végzett állatkísérletekben a fájdalomcsillapító hatás 5 és 200 mg/kg közötti perorális adagmennyiségnél mutatkozott. A gyulladásellenes hatás patkányoknál 25 és 250 mg/kg közötti perorális adagmennyiségnél K. F. Benitz és L. M. Hall módszere [Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963)] szerint volt kimutatható. A lázcsillapító hatás patkány oknál 5 és 50 mg/kg közötti perorális adagmennyiségnél J. J. Loux és munkatársai módszere [Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972)] szerint volt kimutatható. Egyébként a találmány szerinti vegyületek heveny toxicitása egerekben DLS0 értékként kifejezve, 900 mg/kg perorális adagmennyiségnél nagyobb. Különösen azok a vegyületek értékesek, amelyek képletében X oxigén- vagy kénatomot, R, a 7- vagy 9-helyzetben hidrogén- vagy halogénatomot vagy a fenti definíció szerinti alkil- vagy alkoxicsoportot, R2 hidrogénatomot és R3 hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot jelent. Ezek között a vegyületek között a legelőnyösebbek azok, amelyek képletében R, és R2 hidrogénatomokat jelentenek. Orvosi célokra az új vegyületeket, ha képletükben R3 karboxilcsoportot jelent, mind szabad savalakjukban, mind farmakológiailag elviselhető, azaz a használt adagmennyiségben nem toxikus só alakjukban alkalmazhatók. A következő példák a találmány szerinti eljárást részletesen szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 85,4 g 2<2-hidroxi-fenil>tiazolidint 300 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz 10 perc alatt hozzáadjuk 93,3 g N,N’-tiokarbonil-diimidazol 700 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakciókeveréket 20 percig visszafolyatás közben fonal, juk, majd 20°-ra lehűtjük, és csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 30°-on bepároljuk. A száraz maradékot 1200 ml metilénkloridban oldjuk az oldatot 1500 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot aktív szén jelenlétében szűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson (100 Hgmm, 13,3 kPa) 20°-on bepároljuk. A száraz maradékot 1000 ml vízmentes etanőiből átkristályosítjuk. A kristályokat szűréssel elválasztva és 40°C-on, csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm, 0,07 kPa) szárítva, fehér kristályok alakjában 51,6 g 5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro- tiazolo[3,2-c]-l,3-benzoxazint kapunk. Olvadáspontja (Kofler blokkban) 127°. 2. példa 36,2 g 2-(2-hidroxi-fenil)-tiazolidint 400 ml metilénkloridban feloldunk, az oldathoz 35,6 g N,N-tiokarbonil-diimidazolt adunk, és keverés közben 14 óra hosszat reagáltatunk. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson (100 Hgmm, 13,3 kPa), 20°-on bepároljuk. A száraz maradékot 350 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot 300 ml vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd aktív szén jelenlétében szűrjük. A szüredéket 40°-on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa) bepároljuk, és a száraz maradékot 60 ml etanolban felvesszük. A kristályokat szűréssel elválasztva és csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm, 0,07 kPa), 40°-on szárítva, 9,9 g 5-tioxo-2 ß ,5,1 Ob-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-1,3-benzoxazint kapunk. A termék jellemzői azonosak az 1. példában kapottéval. 3. példa 4,2 ml tiofoszgén 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához úgy csepegtetjük hozzá 10 g 2-(2-hidroxi-fenil)-tiazolidin és 15,4 ml trietilamin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, hogy az oldat hőmérséklete 30°-on maradjon. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket további 30 percig 20°-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepároljuk, és a száraz maradékot 100 ml etilacetát és 100 ml víz elegyében újra feloldjuk. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és a szerves fázist 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 100 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist nátríumszulfáton szárítjuk, és aktív szén jelenlétében szűréssel elválasztjuk. A szüredékből az oldószert csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa). 40°-on ledesztillálva, 7,3 g 5-tioxo-2,3,5,10b- tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l,3-benzoxazint kapunk. A termék jellemző adatai azonosak az 1. példában kapott termék adataival. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
