178147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-1,4-oxazepinek előállítására
5 178147 6 A találmány szerinti hatóanyagok a szokásos módon, perorálisan vagy parenterálisan (szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan) alkalmazhatók. Az adagolás a beteg életkorától, állapotától és 5 testsúlyától, valamint az adagolás módjától függ. A hatóanyag napi adagja általában körülbelül 0,01-1,0 mg/kg testsúly intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris, illetve perorális adagolásnál is. Az adagot naponta 1—3 alkalommal adjuk be. Súlyos10 esetekben az adagok száma tovább növelhető. A találmány szerinti új vegyületek szilárd vagy folyékony alakban, a szokásos galenikus készítményekhez felhasználhatók, például tablettákhoz, kapszulákhoz, porokhoz, granulátumokhoz, drazsékhoz,15 oldatokhoz, vagy kúpokhoz. A galenikus készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagot a szokásos galenikus segédanyagokkal, így tablettakötőanyagokkal, töltőanyagokkal, tartósítószerekkel, tablettaszétesést elősegítő szerekkel, a 20 viszkozitást szabályozó szerekkel, lágyítószerekkel, térhálósítószerekkel, diszpergálószerekkel, emulgálószerekkel, oldószerekkel, késleltetőszerekkel és/vagy az oxidációt gátló szerekkel együtt feldolgozzuk (Goodman, LG. - Gilman, A.: Pharmacological 25 basis of therapeutics). A találmány szerinti új hatóanyagok fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik alakjában is beadhatók. Alkalmas sav például a sósav, kénsav, foszforsav, borkősav, citromsav, fumársav, ecetsav, hangyasav, borostyán- 30 kősav, maleinsav, tejsav, amidoszulfonsav. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A kiindulási anyagok előállítása 35 a) 0-(N-Benzü-N-metil-amino)-3-metoxi-propiofenon-hidroklorid 60 g 3-metoxi-acetofenont (0,4 mól) és 70 g 40 N-benzil-N-metil-metilénimóniumkloridot (0,4 mól), amelyet bisz(benzil-metilamino)-metán és acetilklorid reagáltatásával állítottunk elő, 500 ml vízmentes acetonitril jelenlétében, keverés közben 60 percen át 75°C-on és 15 percen át 80°C-on melegítünk. 45 A reakcióoldatot ezután lehűtjük, és hozzáadjuk 2 liter éterhez, a kivált csapadékot leszívatjuk, 88 g (69%) dm szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 134—138 °C. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk, vagy a következő művelethez közvetlenül 50 felhasználjuk. Olvadáspontja izopropanolból: 140-142 °C. A fentiekkel analóg módon állíthatjuk elő a 0-(N-benzil-N-metil-ammo)-a-metil- 3-metoxi-propiofenon-hidrokloridot 3-metoxi-propiofenonból. Olvadáspontja: 125 °C. b) l-(N-Benzil-N-metil-amino)-3-hidroxi-3- -(3-metoxi-fenil)-pentán 218 g (2,0 mól) etilbromidból, 48 g (2,0 mól) magnéziumból és 1,5 liter vízmentes éterből Grignard-ddatot készítünk. Az oldathoz keverés és J««« hűtés közben 170 g (0,53 mól) 0-(N-benzil•N - me til-amino)-3-metoxi-propiofenon-hidrokloridot 65 (amelyet az a) példa szerint állítottunk elő) adunk, és visszafdyatás közben 2-3 óra hosszat forraljuk. Ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten továbbkeverjük a reakcióelegyet, majd ammóniumklorid-d da tot adunk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, az étert ledesztilláljuk, és a maradékot vákuumban frakcionáltan lepároljuk. Kitermelés: 134 g (81%) Forráspontja: 180-190 °C, 0,01 mbar nyomáson. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyieteket : l-(N-benzü-N-metil-amino)-3-hidroxi-3- (3 -metoxi-fenil)-b után, fonáspontja 0,01 mbar nyomáson: 175-180°C, 1 -(N-benzil-N-metil-amino)-3-hidroxi-3- -( 3-metoxi-fenil)-hexán, forrásponja 0,01 mbar nyomáson: 18^f 195 °C, l-(N-benzil-N-metil-amino)-2-metil-3-hi droxi-3-(3-metoxi-fenil)-pentán, forráspontja 0,01 mbar nyomáson: 180-185 °C. c) 1 -Metilamino-3-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil)-pentán 78,6 g (0,25 mól) l-(N-benzil-N-metil-amino)-3- -hidroxi-3-(3-metoxi-fenil)-pentánt (amelyet a b) példa szerint állítottunk elő) feloldunk 400 ml metanolban és 8g, 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyből leszívatjuk a katalizátort az oldatot bepároljuk. A dm szerinti terméket kristályos olaj alakjában kapjuk meg. Kitermelés: 53 g (94%). Olvadáspontja: 52—54 °C (hexánból). Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyieteket: l-meÍamino-3-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil)-bután, (közvetlen felhasználásra), 1 -metilamino-3-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil)-hexán, olvadáspontja (hexánból): 70-72 °C, l-metilamino-2-metil-3-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil)-pentán, (közvetlen felhasználásra). d) l-(N-Klóracetil-N-metil-amino)-3-hidroxi-3- -(3-metoxi-fenil)-pentán 35 g (0,16 mól) l-metilarnino-3-hidraxi-3-(3-metoxi-fenil)-pentán (amelyet a c) példa szerint állítottunk elő) 250 ml étend készit oldatához 100 ml, 2 n nátriumhidroxid-ddatot adunk, majd 30 perc alatt, keverés közben 18 g (0,16 mól) klóracetilklo-55 ridot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 90 percen át melegítjük, majd az éteres réteget dválasztjuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot nyersen dolgozzuk feL 60 Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyü- 1 eteket: 1 -(N-klór-aceÍ-N-meÍ-amino)-3-hidroxi-3- -(3-metoxi-fenil)-bután, 1 -(N-klór-acetil-N-meÍ-amino)-3-hidroxi-3- -(3-metoxi-fenil)-hexán, 3
