178147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-1,4-oxazepinek előállítására
3 178147 4 Egy III általános képletű ketonnak és a IV képletű N-benzfl-N-metÜ-metilén-imóniumkloridnak az [A] reakcióvázlat szerinti reagáltatásával az V általános képletű, úgynevezett Mannich-vegyületek állíthatók elő [Angewandte Chemie, 88 , 261 1 1 2 3 4 5 (1976)]. Egy V általános képletű vegyület és egy alkil-Grignard-vegyület reagáltatásával a VI általános képletű vegyületek állíthatók elő [J. Am. Chem. Soc., 71, 2050 (1948)], ezekről a benzilcsoport 1° hidrogénezéssel eltávolítható. Ha a benzilcsoport nélküli vegyületeket híg nátrium-hidroxid-oidat vagy trietil-amin jelenlétében klór-acetilldoriddal vagy a-klór-propionilkloriddal reagáltatjuk, akkor egy VII általános képletű ve-15 gyületet kapunk, amelyből egy bázissal, például dimetil-szulfoxidban feloldott káüum-terc-butanoláttal való melegítéssel állíthatók elő a II általános képletű kiindulási vegyületek (19 44 468 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat). 20 A találmány szerinti vegyületek kiváló fájdalomcsillapító hatásúak, ezért különböző eredetű fájdalmak gyógyszeres kezelésére alkalmasak A fájdalomcsillapító hatás vizsgálatához D’Amour és Smith [J. Pharmacol. 72, 74-79 (1941)] 25 úgynevezett „égető sugárzás” tesztjét alkalmaztuk. A kísérlet során a vizsgálandó hatóanyagot (vizes oldatban, az injekcióadag: 10 ml/kg) 10-10 darab, 19-23 g-os nőstény egérből (NMRI törzs) álló csoportoknak intraperitoneálisan vagy perorálisan ad- 30 tűk be. A fájdalomérzetet a találmány szerinti hatóanyag beadása előtt, és 30 perccel a beadás után hőingerrel (a farok fókuszolt hősugárzása halogénlámpával, legfeljebb 30 másodpercig) váltottuk ki. 35 A reakcióidő a faroknak a besugárzott zónából való reflexszerű visszahúzásáig eltelt - mért - idő. A reakcióidő 670 kezeletlen állatnál 6,5 ± 0,29 másodperc volt. 1. tábla Fájdalomcsillapító hatás egérei A fájdalomcsillapító anyagok ezt a reakcióidőt - a beadott adag nagyságától függően - meghosszabbítják. Az adagok (mg/kg) logaritmusai és a reakcióidő relatív meghosszabbodása (A %) között lineáris összefüggés van, az összefüggésből regresszióelemzés segítségével kiszámítható az az ED 100%-nak megfelelő adag, amely a reakcióidőt megkétszerezi. Legfeljebb 30 másodperces besugárzási időtartamnál a reakcióidő lehető legnagyobb meghosszabbodása pontosan 360%. A találmány szerinti hatóanyagok kiváló fájdalomcsillapító hatása az „égető sugárzás” teszt során különösen szembetűnő a gyógyszeres kezdés szempontjából lényeges perorális adagolásnál (1. táblázat). Ennél a beadási módnál a találmány szerinti hatóanyagok hatása az ismert nefopam hatását 2-28-szor felülmúlja. Az enteráüs hatékonyságot kifejező tényező — az intraperitoneálisan és perorá lisan beadott (0,41-0,83) hatásos adag (ED 100%) hányadosa - nagyon magas. Ez azt mutatja, hogy a találmány szerinti új hatóanyagok perorálisan beadott hatásos adagjai alig valamivel nagyobbak, mint az intraperitoneálisan beadott adagok. A találmány szerinti új hatóanyagok enterális hatékonysága 2,4-4,9-szer nagyobb, mint az ismert vegyület (nefopam) hatékonysága. Az „ égető sugárzás” tesztnél - a beadás módjától függetlenül — a nefopam nem toxikus adagjaival csak .egy parciális analgézia (íntraperitoneális adagolásnál 192%-os, perorális adagolásnál 93%-os reakcióidő-meghosszabbítás) érhető el. Nagyobb nefopam-adagok már toxikus hatásúak (nagy az elhullás arányszám). A találmány szerinti hatóanyaggal viszont a reakcióidő ennél lényegesen magasabb maximális értékig meghosszabbítható (intraperitoneáüs adagolásnál 276—435%-os, illetve per orális alkalmazásnál 223—419%-os reakcióidő-meghosszabbítás), anélkül, hogy toxikus hatás jelentkezne. („égető sugári’-vizsgálat) Példa száma ED 100% 1) i. p. beadás Relatív Maximális hatás 2) hatékonyság mg/kg % ED 100% p. os beadás Relatív Maximális hatás hatékonyság mg/kg % 0.3) 2. 12,7 0,64 46,4 332 22,4 2,07 100 333 0,57 1. 1,71 4,73 10,0 276 2,07 22,42 10,0 387 0,83 6. 6,83 1,18 46,4 326 8,71 5,33 46,4 419 0,78 7. 0,675 11,97 4,64 382 1,66 27,95 4,64 300 0,41 3. 6,58 1,23 21,5 351 15,3 3,03 46,4 223 0,43 4. 4,43 1,82 21,5 319 6,27 7,40 100 397 0,71 5. 5,66 1,43 46,4 435 7,01 6,62 21,5 318 0,81 9-W 2,08 3,89 10,0 339 2,76 16,81 10,0 310 0,75 nefopam 8,08 sl,00 21,5 4) 192 ~46,4 S1,00 46,4 5) 93 0,17 1) Az az adag (mg/kg), amely a reakcióidőt 100%-kal meghosszabbítja, 2) A reakcióidő lehető legnagyobb növekedése adag növekedéssel. 3) Q = enterális hatékonyság = ED 100% L p./ED 100% p. os 4) 46,4 mg/kg-nál toxikus (6 elpusztult 10 állat közül) 5) 100 mg/kg-nál toxikus (6 elpusztult 10 állat közül) 2
