178139. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-halogén és 5-hidrogén-prosztaciklin származékok előállítására
178139 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1977. V. 10. Nagy-britanniai elsőbbségei: 1976. V. 11. (19386/76) 1977. Ili. 30. (13389/77) (WE-554) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 307/93 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja. 1981. VII. 28. Megjelent. 1983. I. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Moncada Salvador vegyészmérnök, West Wickham, Whittaker Norman vegyész- The Wellcome Foundation Limited, mérnök, Openshaw Harry Tacon vegyészmérnök, Beckenham, Nagy-Britannia London, Nagy-Britannia Eljárás 5-halogén- és 5-hidrogén-prosztaciklin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új 5-halogén- és 5-hi drogén-prosztaáklin-származékok, valamint az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új 5 prosztaciklin-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők, e képletben R hidrogén-, brónv- vagy jódatomot, R1 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot 10 vagy valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationt képvisel. A fenti meghatározásnak megfelelő új, (I) általános képletű vegyületek előállítása önmagában is- is mert és az analóg szerkezetű vegyületek előállítására már alkalmazott módszerekkel történhet. Így előnyösen oly módon járunk el, hogy kiindulási anyagként F2 crprosztaglandint vagy ennek a 15-, 11- és 1-helyzetű szénatomokon védett szár mázé- 20 kait vagy éttereit alkalmazzuk és ezeket a (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket - ahol R1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Z1 és Z} hidrogénatomot képviselnek — az 5,6-helyzetű kettőskötésen oxidativ támadásnak 25 tesszük ki, a 9-helyzetű hidroxicsoport egyidejű vagy ezt követő ciklizálásával, amint ezt az (A) re akció-vázlat szemlélteti. E reakció-vázlatban az (IA) általános képletben R1 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt, Z1 és Z2 jelentése 30 2 pedig a (II) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, X pedig jód- vagy brómatomot képvisel. Ha a fenti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyület Z1 és/vagy Z2 helyén valamely védőcsoportot tartalmaz, akkor reakció term ékként az (I) általános képletű vegyületek megfelelő védett származékait kapjuk, amelyeket azután ismert módszerekkel, például savas vagy bázisos hidrolízissel alakíthatunk át a kívánt (I) általános képletű végtermékké. A fenti eljárás során alkalmazásra kerülő oxidativ támadást célszerűen valamely halogénelemmel vagy ennek valamely reakcióképes származékával hajtjuk végre, különösen jód, bróm, kálium-trijodid vagy N-bróm-szukcinimid valamely bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében alkalmaziiató erre a célra. A reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten folytathatjuk le, valamely oly oldószer vagy oldószar-rendszer jelenlétében, amely egyaránt oldja a bázist, az oxidál ószert és a prosz tagi an din-származékot is. Különösen alkalmas oldószer-rendszernek bizonyult az oly kétfázisú rendszer, amely egy a pr oszt agiandin-származék és a halogén illetőleg halogénvegyület oldására alkalmas szerves oldószert, például dietil-étert vagy dildór-metánt, továbbá valamely a bázis oldására alkalmas oldószert, például vizet tartalmaz. 178139
