178137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-didehidro-prosztaciklin származékok előállítására
7 178137 8 nolos nátrium-metoxid-oldatban, nitrogén-légkörben, szobahőmérsékleten éjjelen át keverünk. Ezután a kapott sárga színű reakdóelegyhez 2,5 ml vizes n nátrium-hidroxid-oldatot adunk az észter hidrolízise céljából, 2 óra múlva a metanolt vákuumban, szobahőmérsékleten elpárologtatjuk. A visszamaradó vizes oldatból spontán megkezdődik a finom színtelen tűkristályok tömeges kiválása Az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük és a kristályos alakban kivált nátriumsót elkülönítjük, kevés vizes n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, levegőn megszárítjuk és lezárt kémcsőben tároljuk. 383 mg nátriumsót kapunk, IR (kálium-bromidban) ^max: 1692 cm-1 (—O—C=C). Csupán 20 13 C-rezonanciát tapasztalunk 182,7 (C—1), 158,2 (C—6), 140,0 és 134,3 (C—13,14), 100,7 (C—5), 87,5 (C-15), 80,6 és 75,5 (C-9,11), 58,0 (C-12), 40,0, 45,8, 42,4, 419, 37,5 és 35,8 (C-18), 31,6, 29,9, 29,3, 26,7 (C—19) és 18,4 (C-20) ppm, TMS d6-dimetil-szulfoxidban. Az így kapott termék (5Z)-5,6-didehidro-9-dezoxi-6,9a-epoxi-prosztaglandin-F, o-nátrium só (^egyszerű névvel: prosztadklin-nátriumsó), amely teljesen gátolja a vértestek arachidonsawal kiváltott aggregációját vértestekben gazdag humán plazmában 1 ng/ml koncentrációban. A termék nyúl-aortán, nyúl hasi-artérián, patkány gyomor-csíkon és patkány-vastagbélen mutatott aktivitás-spektruma megegyezik a bioszintézis útján előállított prosztaciklin-nátriums óéval. A levegőn történő szárítás után a prosztadklin-nátriumsó kristályai nátrium-karbonátból álló felületi bevonatot kapnak (a nátrium-karbonát mennyisége a prosztadklin-nátriumsó mennyiségének körülbelül 3,5 súly%-a), ez a bevonat védi a viniléter-csoportot a széndioxiddal katalizált hidrolízis ellen. 7. példa 5£-Jód-9-dezoxi-6£ ,9a-epoxi-prosztaglandin-F i a-metilésztert oldószer alkalmazása nélkül 1,5-diaza-biciklo-5-nonénnal kezelünk szobahőmérsékleten néhány óra hosszat Ezután az l,5-diaza-biciklo-5- -nonént és a hidrogén-jodidot eltávolítjuk, célszerűen szilikagél-oszlopon történő adszorbeáltatás útján. (A szilikagél-oszlopot etil-acetát és trietil-amin 50 :1 arányú elegyében szuszpendált szilídum-dioxidból készítjük, majd a vinil-étert ugyanezzel az oldószer-rendszerrel eluáljuk.) (5Z)-5,6-didehidro-9-dezoxi-6^a-epoxi- prosztaglandin-F, ^-metilésztert kapunk. A kapott termék adatai: IR; (vékony filmmel): um3X: 1738 (—COOCH3) és 1696 (-0-C=C) cm-1. *H NMR (C6D6 és trietil-amin 19:1 arányú elegyében), 4,22 1 2triplettek triplettje, J6,9 és 1,0 Hz (C—5 vinil-proton), 13C NMR (C6D6 és trietil-amin 19:1 arányú elegyében): disztinktív rezonanda-értékek 159,8 (C-l), 155,8 (C—6), 137,2 és 130,6 (C-13,14), 95,3 (C—5), 84,1 (C-15), 77,3 és 72,2 (C-9,11), 51,1 (metilészter) ppm, TMS-bőL A fenti módon kapott vinil-étert, vagyis az ($Z)-5,6-didehidro-9-dezoxi-6,9a-epoxi- prosztaglandin-F, o-metilésztert vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk, Ily módon termékként prosztadklin-nátriumsót, vagyis az R helyén nátriumatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 5,6-didehidro-prosztaciklin-származékok — e képletben R jelentése hidrogénatom vagy egy farmakológiai szempontból elfogadható kation, Z1 és Z2 jelentése hidrogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — e képletben X jelentése bróm- vagy jódatom, Y jelentése egy —NHR1 vagy —OR1 általános képletű csoport, és ezekben a képletekben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, Z1 és Z2 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely bázissal való kezelés útján dehidrohalogénezünk, és a kapott IV általános képletű vegyületet, mely Y helyén —NHR1 vagy -OR1 csoportot (ahol R1 jelentése a megadottal egyező) tartalmaz, hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott terméket farmakológiai szempontból elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. V. 10.) 2. Eljárás az (I) általános képletű 5,6-didehidro-prosztaciklin-származékok - e képletben R jelentése hidrogénatom vagy egy farmakológiai szempontból elfogadható kation, Z1 és Z2 jelentése hidrogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet - e képletben X jelentése bróm- vagy jódatom, Y jelentése egy -OR1 általános képletű csoport, és ebben a képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, Z1 és Z2 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely bázissal való kezelés útján dehidrohalogénezünk és a kapott IV általános képletű vegyületet, mely Y helyén -OR1 csoportot (ahol R1 jelentése a megadottal egyező) tartalmaz, hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott terméket farmakológiai szempontból elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. X 20.) 3- A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (ül) általános képletű vegyületet - ahol X, Y, Z1 és Z2 jelentése megegyezik a 2. igénypontban adott meghatározás szerintivel — alkalmazunk kiindulási anyagként. (Elsőbbsége: 1976. X. 20.) 4. A 2—3. igénypontok szerinti eljárás fog?inatosítási módja, azzal jellemezve, hogy X helyén jóda to mot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet - ahol Y, Z1 és Z2 jelentése megegyezik a 2. igénypontban adott meghatározás szerintivel — alkalmazunk kiindulási anyagként. (Elsőbbsége: 1976. X. 20.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
