178137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-didehidro-prosztaciklin származékok előállítására
5 178137 6 Elsősorban parenterális (szubkután, mtramuszkuláris és intravénás) beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyeknek természetesen sterilnek kell lenniük. Az ilyen gyógyszerkészítményeknek és azok adagolási egységeinek az előállítása a gyógyszerészeiben jól ismert eljárásokkal történik Valamennyi ilyen eljárás lényege, hogy a hatóanyagot összekeverjük a vivőanyaggal és az adott esetben alkalmazott egy- vagy többfajta egyéb segédanyaggal, az ilyen keverékeket általában jól összekevert, homogén elegyekké alakítjuk, amelyekben a folyékony vivőanyag vagy a finoman eloszlatott szilárd vivőanyag homogénen eloszlatva tartalmazza a hatóanyagot. Az ilyen készítményeket azután a szükséghez képest adagolási egységekké alakíthatjuk vagy egyá) kívánt alakba hozhatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa Vértestecskék aggregációját 1 ml friss humán, vértestecskékben gazdag plazmában vizsgáljuk Born-féle aggregometer segítségével. Az aortás mikroszómákból GH2- vagy GG2-prosztaglandinnal az 1. példa szerinti módon kapott friss reakcióelegy azonnali aggregációgátló hatást mutatott. A minimális aggregádógátló koncentráció. 0,5-5 mg prosztaciklin/ml volt. Ha a kapott inkubációs elegyet 20 percig hagytuk állni 22 °C hőmérsékleten vagy 15 másodpercig forraltuk, az aktivitás teljesen megszűnt. Az aortás mikroszómák 50 //g/ml koncentrációban egymagukban aggregációt váltanak ki a friss, vértestekben gazdag humán plazmában. A PGG2 100 mg/ml koncentrációban végbemenő spontán bomlásának a termékei nem mutatnak aggregációgátló hatást. A prosztaáldin dietil-éteres kivonata szintén gátolja a vértestecskék arachidonsav és PGG2 által kiváltott aggregációját. Éteres kivonatban a prosztaciklin hatásos aggregádógátló koncentrációja 1-10 mg/ml. 2. példa Anesztetizált normotenzív patkányoknak intravénás vagy intra-aortás injekcióban prosztaciklint adtunk be és regisztráltuk az állatok vérnyomásának és szívverésének változását Az eredmények azt mutatták, hogy a prosztadldin vazodepresszor hatása ötszörösen felülmúlja a PGE2 hatását 3. példa A prosztaciklin ökrök koszorúeréből spirálisan kivágott csíkokat relaxálni képes. A hatás függ az alkalmazott adag nagyságától, 5 ml-es fürdőben 20 ng adag már mutat relaxációs hatást. Izolált nyúl-szíven a Langendorf-féle módszerrel, állandó áramlási sebességgel történő perfúzió során a prosztaciklin a koszorúér tágulását idézi elő. Ugyancsak relaxálja a prosztaciklin a hasi és hashártya-aorták izolált csíkjait, hatása azonbar gyengébb a FGE^ hatásánál. 4. példa 62,5-250// g/kg adagban, szubkután injekcióban patkányoknak beadva gátolja az indometacin beadása által kiváltott gyomor-sérülések bekövetkezését. 5. példa 50 mg prosztaglandin-F2 o-metilészter 1 ml dietil-éterrel készített oldatához keverés közben hozzáadunk 115 mg nátrium-hidrogén-karbonátot (ez 10 mól-ekvivalens mennyiségnek felel meg), és 1 ml vizet, majd 2 óra alatt cseppenként 0,261 ml 0,7 mólos vizes kálium-trijodid-oldatot adunk az elegyhez. Az elegyet éjjelen át keverjük, majd éterrel és vizes nátrium-tioszulfát-oldattal kirázzuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként sárga színű gyantaszerű termék alakjában kapjuk az 5|-jód-9-dezoxi-6J ,9a-epoxi-prosztaglandin-Fia-metilésztert. 100 mg fenti módon kapott metilésztert 46 mg fém-nátriumból 0,70 ml vízmentes metanollal előállított nátrium-metoxid-oldatban oldunk, az oldatot száraz nitrogén-légkörben 5 óra hosszat állni hagyjuk, majd az oldószert nagyvákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó amorf szilárd anyagot benzollal mossuk, levegőn éjjelen át állni hagyjuk, majd 0,5 ml vizes n nátrium-hidroxid-oldattal keverjük. Finom színtelen tűkristályok szuszpenziója képződik a folyékony közegben A képződött kristályokat elkülönítjük, néhány csepp vizes n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd levegőn megszárítjuk. A kapott termék a 9-dezoxi-6^a-epoxi-As-prosztaglandin-F ,a-nátriumsója. Ez a termék az emberi vértestecskék arachidonsawal kiváltott aggregációját 0,2 ng/ml koncentrációban gátolja, a termékként kapott nátriumsó vízben savas pH-értéknél instabil. A termék vizsgálati eredményei azt mutatják, hogy a kémiai szerkezete (5£)-5,6-didehidro-9-dezoxi- 6,9a-epoxi-prosztaglandin-F, a-nátriumsó. A kapott kristályos termék oldatának d6-dimetil-szulfoxidban felvett nagy feloldóképességű 13C NMR-színképe a várt 20 rezonancia-értéket mutálj a, a kapott eredmények teljesen megegyeznek a prosztaciklin megállapított kémiai szerkezetének megfelelő értékekkel. Szennyezések jelenlétére mutató csúcsok nem tapasztalhatók. 6. példa 500 mg 5£-jód-9-dezoxi-6£,9a-epoxi-prosztagl andin- FlCrmetilésztert 0,23 g ( 10 mól-ekvivalens) fém-nátriumból 3,5 ml metanollal készített meta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
