178137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-didehidro-prosztaciklin származékok előállítására
3 178137 4 csatolt rajz szerinti (A) reakció-vázlat szemlélteti, az itt szereplő (II), (III) és (IV) általános képletekben Y hidroalcsoportot, -NHR1 vagy -OR1 csoportot és ez utóbbiakban R1 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy valamely kationt, X jód- vagy brómatomot képvisel, Z1 és Z2 jelentése megegyezik a fenti meghatáro zás szerintivel. A prosztadklin sói előállíthatok a prosztadklin valamely észteréből, vagyis R helyén alkilcsoportot tartalmazó vegyületekből, például a metilészterből is, valamely erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal valamely alkalmas oldószerben történő kezelés és a kapott reakcióelegy liofilizálása útján. Magát a prosztadklint is előnyösen állíthatjuk elő a megfelelő észterek vagy amidok bázisos hidrolízise útján, ezt a hidrolízist célszerűen vizes alkoholban, vagy vizes tetrahidrofuránban folytathatjuk le ekvivalens mennyiségű alkálihidroxiddal, majd a kapott reakcióelegyből a felszabadított prosztaciklint alacsony hőmérsékleten valamely szerves oldószerbe extraháljuk. A prosztadklin előnyös farmakológiai tulajdonságai, nagyfokú vértest-aggregációgátló hatása alapján elsősorban az ember és emlős állatok trombózisos megbetegedéseinek gyógykezelése és/vagy megelőzése terén alkalmazható a gyógyászatban, emellett a prosztadklin és sói értékes kiindulási anyagok különféle további prosztaglandin-analógok szintéziséhez. Az említett aggregációgátló hatás mellett a prosztadklin és sói egyéb területeken is alkalmazhatók az ember- és állatgyógyászatban, így a túlságos gyomor-szekrédó csökkentésére és szabályozására, e hatás alapján ezek a szerek előnyösen alkalmazhatók a gyomor-béltraktus fekélyeinek gyógykezelésére illetőleg a fekély-képződés csökkentésére vagy megelőzésére, valamint a gyomor-béltraktusban már meglevő ilyen fekélyek és más sérülések gyógyulásának meggyorsítására. A prosztadklin és sói emellett tágító hatásúak a véredényekre és így a gyógyászatban antihipertenzív szerekként is alkalmazhatók emberen és emlősállatokon a magas vérnyomás gyógykezelésére. A vértestecskék asszimilálhatok a vaszkuláris endotheliumba, sőt bekebelezhetők az endothelium-sqtekbe. A vértestecskéknek és a vaszkuláris endotheliumnak a prosztadklin képzésében mutatott biokémiai kooperációja elősegíti a vaszkuláris endothelium újraképződését és így a prosztadklin és sói az ember- és zldtgyógyászatban a sebek gyógyulásának előmozdítására is alkalmazhatók. A prosztadklin és sói alkalmazhatók továbbá minden olyan esetben, amikor a vértest-aggregáció gátlása vagy a vértestek tapadó jellegének csökkentése kívánatos, a thrombus-képződés gyógykezelése vagy megelőzése terén emberben és emlős állatokban egyaránt. Így például alkalmazhatók ezek a hatóanyagok a miokardiális infarktusok gyógykezelésére és megelőzésére, a perifériális vaszkuláris megbetegedések gyógykezelésére, az operáció utáni trombózisok megelőzésére vagy gyógykezelésére, valamint érátültetéssel járó sebészeti műtétek után az átültetett ér-részek elzáródásának gátlására, az arterioszklerózis szövődményeinek és az ateioszklerózisnak a kezelésére, a lipémia következtében fellépő véralvadási zavarok kezelésére és egyéb olyan klinikai állapotok esetében, amelyek lipoid-egyensúly zavarokra vagy hiberli pádé miára vezethetők vissza. Alkalmazhatók továbbá a prosztaciklin és sói adalékként vér-készítményekben és vérpótló készítményekben, valamint egyéb olyan folyadékokban, amelyeket elkülönített testrészek pfldául végtagok és egyéb szervek perfúziójára, valamint a testen kívüli mesterséges folyadék-keringtetésre alkalmaznak, továbbá akár az eredeti testtel összefüggő, akár attól elkülönített, szerv-átültetési célokra szánt szervekben vagy a már át is ültetett szervben fenntartandó folyadék-keringtetésre alkalmaznak. Az ilyen mesterséges keringtetési és perfúziós műveletek során az aggregálódott vértestek hajlamosak eltömni a véredényeket és a keringtető berendezést. Az ilyen eltömődés meggátolható prosztaciklinnek a keringtetett folyadékhoz való adása útján. Ilyen célokra a prosztadklint vagy sät fokozatosan vagy pedig egy vagy több egyszerre hozzáadott adagban adhatjuk a keringtetett vérhez vagy egyéb folyadékhoz, a donor személy vagy állat véréhez, a perfúzióval kezelt és a testtel összefüggő vagy elválasztott szervhez, a hozzáadás egyidejűleg több helyen is történhet. A célszerű adag 0,001mg és 10 mg között lehet, a keringtetett folyadék 1 literjére számítva. Különösen előnyösen használható a prosztaciklin laboratóriumi áüatkísérletekben, például macskákon, kutyákon, nyulakon, majmokon vagy patkányokon, a szervés végtag-transzplantációs kísérleti munka során. A prosztadklin és sói terápiás célokra való alkalmazása esetén a kívánt terápiás h2tás elérésére szükséges adag nagysága a beadás módjától is függ. Általában a kezelendő ember vagy emlős állat 1 kg testsúlyára számítva 0,01 mg és 200 mg közötti, előnyösen 0,01 mg és 10 mg közötti adagok alkalmazása ajánlható. Bár a prosztaciklint és sóit a fentebb ismertetett gyógyászati és kísérleti célokra önmagukban, a tiszta vegyület alakjában is alkalmazhatjuk, a gyakorlatban célszerűbb a hatóanyagokat tartalmazó, szokásos alakú gyógyszerkészítmények alkalmazása. Az ilyen gyógyszerkészítmények célszerűen nem-vizes és nem hidroxiltartalmú közegekkel állíthatók elő, alkalmazhatók azonban vizes alkalikus oldatok is. A gyógyszerkészítmények adagolási egységei a hatóanyagot 0,5 mg és 1,5 g közötti mennyiségben tartalmazhatják. Az ember- és állatgyógyászati célokra alkalmas gyógyszerkészítmények a hatóanyagot valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyag és adott esetben, más segédanyagját vagy terápiás hatású anyagját kíséretében tartalmazzák. A vivőanyagoknak gyógyszerészeti szempontból elfogadhatónak kell lenniük, ami azt jelenti, hogy se a kezelendő személyre vagy állatra ne gyakoroljanak káros hatást, sem pedig a készítmény egyéb alkotórészeivel ne lépjenek kémiai reakcióba vagy más nem kívánatos kölcsönhatásba. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
