178129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21- fenilszulfinil- 20- alkoxi-pregna- 4,17(20)- dién- 3-onok előállítására
5 178129 6 alkoxidokat használhatunk fel. Oldószerként előnyösen az alkoxidnak megfelelő alkoholt használjuk fel. Különösen előnyös alkoxid-reagenseknek bizonyulnak a metoxidok és az etoxidok, e vegyületek közül a metoxidok kiemelkedően előnyösek. A Michael-addíciót előnyösen közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában hajtjuk végre. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követhetjük. A reakció lezajlása után az elegyet ismert módon semlegesítjük, majd a képződött (VII) általános képletű vegyületeket ismert módon elkülönítjük. A kapott termékeket kívánt esetben ismert módszerekkel tisztíthatjuk. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárásban közbenső termékként képződő (VI) általános képletű allénszulfoxid-származékok két diasztereomer vegyület formájában képződnek. A diasztereomerek elkülönítésére nincs szükség, ugyanis mindkét izomer lényegében azonos mértékben reagál, és egyaránt (VII) általános képletű vegyületet képez. A (VII) általános képletű vegyületek ugyancsak két diasztereomer formájában képződnek. Amennyiben e vegyületeket kortikoszteroidok előállítására kívánjuk felhasználni, a diasztereomerek elkülönítésére nincs szükség, mert a további reakciók során a kénatom (azaz az aszimmetriacentrum) lehasad, és mindkét diasztereomerből ugyanaz a vegyidet képződik. Az áttekinthetőség érdekében a (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket egy-egy képlettel jelöljük, ez a jelölésmód azonban mindkét diasztereomert magában foglalja. A Liebigs Ann. Chem. 757, 33 (1972) szakcikkben L. Horner és V. Binder egyszerű alifás és monociklusos propargdalkoholok és szulfendklorid addíciós reakcióját és a képződött allénszulfoxidok a-hidroxi-ketonokká történő átalakítását ismertették. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás egyes lépései hasonlóak ugyan az ismert szintézismód műveleti lépéseihez, szakember számára azonban nem volt előre látható, hogy ez az eljárás szteroidok átalakítására is alkalmas, és a reakció jó hozammal, nagy szelektivitással megy végbe. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás során felhasznált kiindulási anyagok két szempontból térnek el a Horner és Binder által kiindulási anyagként felhasznált egyszerű alifás és helyettesítetlen monociklusos propargilalkohol-származékoktól. A (IV) általános képletű vegyületek tetraciklusos származékok, és az egyes gyűrűkön különféle további szubsztituenseket hordoznak. Szakember számára jól ismert, hogy a szteroid-vegyületek egyes helyzeteiben sztérikus gátlás miatt reakció egyáltalán nem, vagy csak igen erélyes körülmények között hajtható végre. Különösen érvényes ez a megállapítás a szteroid-váz 11-es és 17-es helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensekre, ebben az esetben ugyanis a 18-as és 19-es helyzetű metil-csoportok igen erős sztérikus gátlást fejtenek ki. Ismert például, hogy a transz-dihidro-androszteron a 3-as helyzetben szobahőmérsékleten is jo hozammal acetdezhető, míg e vegyidet 17-es helyzetű szekunder hidroxil-csoportjának acetdezéséhez 20 órán át 115 °C-on végzett reakcióra van szükség [lásd Helv. 20, 1280 (1937)]. Az etiszteron és a A9(11 )-etiszteron 17/3-helyzetű hidroxd-csoportja a transz-dihidro-androszteron megfelelő hidroxil-csoportjánál lényegesen nagyobb mértékben gátolt, az előbbi vegyületek ugyanis tercier alkohol-csoportot tartalmaznak. Rendkívül meglepő tehát az a tapasztalatunk, hogy az etiszteron és a A9^1 D-etiszteron 17j3-helyzetű, sztérikusan igen erősen gátolt hidroxil-csoportja még a nagy térigényű benzolszulfénsav-kloriddal is könnyen reakcióba lép. Ismert, hogy számos egyéb, sztérikusan nem gátolt alifás vegyületekkel egyszerűen végrehajtható reakció a szteroidok sztérikusan gátolt 17-es helyzetében egyáltalán nem megy végbe, így például a 17-oxo-szteroidok sztérikus gátlás miatt sem a (C6H5)3P= =CHCOOC2H5 képletű Wittig-reagenssel, sem a (C2 Hs 0)2 POCH2 COOC2 H5 képletű Horner-reagenssel nem reagálnak [lásd Tetrahedron Letters 959 (1963) és J. Org. Chem. 30^ 505 (1964)]. Rendkívül meglepő tehát az a tény, hogy a Horner és Binder által egyszerű, szubsztituálatlan alifás és monociklusos propargdalkoholok átalakítására ismertetett reakciók szteroidokon is végrehajthatók. Az etiszteron- és A9^1 'l-etiszteron-molekulához kapcsolódó további szubsztituensekre tekintettel rendkívül meglepő az a tény is, hogy a reakció igen szelektíven zajlik le. A Horner és Binder által kiindulási anyagként felhasznált propargdalkoholok a hármaskötésen kívül egyéb reakcióképes csoportot nem tartalmaztak. Figyelembe véve azt a tényt, hogy a benzdszulfénsavklorid olefinekkel reakcióba lép [lásd J. C. S. Chem. Comm. 21, (1974)], egyáltalán nem volt előre látható, hogy a reakció során az etiszteron-4-es helyzetű kettőskötése, illetve a A9(11 )-etiszteron-4-es és 9(1 l)-es helyzetű kettőskötése nem szenved változást. A találmány szerinti eljárással előállított (VII) általános képletű vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók az értékes gyógyászati hatással rendelkező (VIII) általános képletű kortikoszteroidok szintézisében kiindulási anyagként. A találmány szerinti eljárással előállított új (VII) általános képletű vegyületekből a (VIII) általános képletű kortikoszteroidok az alábbi módon állíthatók elő. A (VII) általános képletű fenilszulfinil-származékokat tiofil reagensekkel kezelve (IX) általános képletű enol-vegyületeket nyerünk. A (IX) általános képletű vegyületeket R21OOH általános képletű peroxid-vegyületekkel reagáltatva, vagy halogénezőszerekkel reagáltatva és savasan hidrolizálva, vagy halogénezőszerekkel reagáltatva és a kapott terméket savasan hidrolizálva, majd Kat(OR21 ) általános képletű vegyülettel reagáltatva — ahol Kát szerves vagy szervetlen kationt jelent, R2, jelentése a fenti és n az adott kation vegyértékével azonos számot jelent - vagy a (IX) általános képletű vegyületeket katalitikus mennyiségű sav jelenlétében hidrolizálva kapjuk a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületeket A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör koriát ozása nélkül az alábbi példáidban részletesen ismertetjük. A példákban az „androszténdion” megjelölésen androszt-4-én-3,20-diont értünk. Az NMR-spektrumokat Varian A-60 spektrofotométeren, tetrametdszüán belső standard felhasználásával regisztráltuk. A sávok adatait a ő-skála szerint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
