178129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21- fenilszulfinil- 20- alkoxi-pregna- 4,17(20)- dién- 3-onok előállítására
3 178129 4 feltétellel, hogy ha R, ( jelentése hidrogénatom és a 9(ll)-helyzetű szaggatott vonal kettőskötést jelent, vagy R,. jelentése két hidrogénatom, akkor R6 vagy R16 jelentése metil-csoport. 5 A találmány szerinti eljárással előállított (VII) általános képletű vegyületeket az értékes gyógyászati hatással rendelkező, (VIII) általános képletű kortikoszteroidok — ahol R3, R6, Rj i, R16, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelen-10 tése a fenti, és A jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy valamely — OR21 általános képletű csoport, amelyben R21 hidrogénatomot, 2-6 szénatomos alkilkarbonü-csoportot vagy 7—12 szénatomos, adott esetben az aromás gyűrűn szubsztituenseket, 15 így 1—4 szénatomos alkil-csoportot vagy halogénatomot hordozó aralkil-karbonil-csoportot jelent - szintézisében kiindulási anyagokként használhatjuk fel. A (VII) általános képletű vegyületeket a talál 20 mány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket - ahol Rj, R6, Rm, R,6i Rn, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti - valamely Z csoportot tartalmazó alkoxiddal — ahol Z jelentése a fenti — 25 reagáltatjuk a Michael-addíció körülményei között. A kiindulási anyagként felhasznált (VI) általános képletű allénszulfoxid-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű propargilalkohol-szteroidot — ahol R3, R6, R,), R16, a 30 szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti — egy R17— S—M általános képletű szerrel reagáltatunk — ahol M klóratomot, brómatomot, fenilszulfonil-, ftálimido- vagy imidazolil-csoportot jelent, és R, 7 jelentése a fenti. 35 A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk ki a megfelelő (III) általános képletű androszténdion-típusú 40 vegyületekből - ahol R3, R6, R11( R16, a hullámos vonal és a szaggatott vonal jelentése a fenti. A felsorolt reakciókat összefoglalóan az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük. 45 A következőkben az (A) reakcióvázlaton bemutatott egyes eljárási lépéseket részletesen ismertetjük. A szintézis első lépésében kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű androszténdion-tí- J0 pusú vegyietekben Rn előnyösen egy vagy két hidrogénatomot, oxigénatomot vagy (H, 0OH) csoportot jelenthet. A (III) általános képletű 17-oxo-szteroidokat önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő (IV) általános képletű J5 propargilalkohol-típusú vegyületekké, például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyietek A gyűrűjéhez kapcsolódó R3 szubsztituenst ketálképzéssel, enoléter-képzéssel vagy enamin-képzéssel védjük, majd a védett vegyietet valamely acetilid- go -sóval, például lítium-acetiliddel reagáltatjuk. A reakció lezajlása után az A gyűrűhöz kapcsolódó védőcsoportot hídrólitikusan lehasítjuk. Az enoléter-képzéshez felhasználható reagenseket és az így kialakított védőcsoportokat többek között a Bér. 55 723, 595 (1939) szakcikk ismerteti. Eljárhatunk úgy is, hogy a (III) általános képletű 17-oxo-szteroidokat szerves oldószerben, példái tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz kálium-terc-butoxidot és acetilént adunk. Ezt a reakciót a Chem. Abstr. ^5^ 27440 (1961) referátum ismerteti. A szintézis következő lépésében a (IV) általános képletű propargilalkohol típusú vegyieteket R17-S—M általános képletű reagensekkel reagáltatjuk. E vegyietekben M előnyösen klóratomot vagy brómatomot, célszerűen klóratomot jelenthet. Az R,7—S—M általános képletű szulfenilező reagenseket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő tiol szerves oldószerrel, így széntetrakloriddal készített oldatához szulfurilkloridot adunk [lásd Chem. Rév. 39, 269 (1946) és a 2 929 820 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadimi leírás]. A szifenilezési reakciót apoláros aprotikus oldószerben, például toluolban, kloroformban, éterben vagy metilénkloridban, legiább a kiindiási anyaggi ekvimoláris mennyiségű tercier amin-bázis, például trietilamin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A bázis fölöslege oldószerként is alkimazható. A reakciót áltiában köribeli —80 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen köribeli —70 °C-on hajtjuk végre. A reakciót célszerűen vízmentes közömbös gáz-atmoszférában, így nitrogén-, argon- vagy széndioxid-atmoszférában végezzük. Az ekvimoláris mennyiséghez viszonyítva kis fölöslegben vett R, 7-S-M áltiános képletű szulfenilező reagenst cseppenként adagoljuk a reakdóelegybe. Az R, 7— S-M áltiános képletű szulfenilező reagenst az ekvimolárisnál lényegesen nagyobb mennyiségben is felhasználhatjuk, ebben az esetben azonban mellékreakciók fellépésével kell számolnunk. A szifenilező reagens beadagolása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet körülbeli — 30 °C és +25 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen körülbelül -20 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután a szifenilező reagens fölöslegét megfelelő bontó reagenssel, példái vízzel, ciklohexénnel vagy ikoholokki, így metanolli vagy etanolli elbontjuk, és a reakcióelegyet híg vizes savoldattal, példái 1 n vizes sósav-, kénsav-, foszforsav- vagy ecetsav-ddatti mossuk. A vizes savoldat koncentrációja nem döntő jelentőségű tényező. A sav fölöslegét közismert semlegesítőszerekkel, példái nátrium-hidrogénkarbonátti megkötjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott terméket ismert módon kristályosítjuk. A (VI) áltiános képletű vegyieteket további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépésben. Feltételezésünk szerint a (IV) általános képletű propargilikohol-vegyületek és az Rl7-S-M itiános képletű szifenilező reagensek reakciója (V) italános képletű közbenső termékek képződésén keresztül zajlik le. Az (V) itiános képletű vegyületek a reakcióelegyből nem különíthetők el, mert spontán átrendeződés révén azonni (VI) itiános képletű allénszulfoxid-vegyülelekké iakulnak. Az eljárás következő lépésében a (VI) itiános képletű vegyületeket Michael-addídóval (VII) itiános képletű származékokká iakítjuk. Reagensként 2
