178117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta15-szteroidok előállítására
178117 4 Az R2 csoport bevezetése önmagában ismert módon valamely fémorganikus etinil-, klóretinilvagy propinil-vegyülettel végezhető. Ilyen fémorganikus vegyületek például az alkálifémacetilidek, mint például a kálium- és lítiumacetilid, -klórace- 5 tilid, illetve -metilacetilid. A fémorganikus vegyidet in situ is képezhető, és reagáltatható a II általános képletű 17-oxo-vegyülettel. így például a 17-oxo-vegyület valamely alkalmas oldószerben acetilénnel és alkálifémmel, különösen káliummal, nátriummal vagy lítiummal reagáltatható, valamely 4 vagy 5 szénatomos alkohol vagy ammónia jelenlétében, vagy például butillítiummal reagáltatható. A lítium-klór-acetilid 1.2- diklór-etilénből és valamely éteres lítium-metil- 15 -oldatból képezhető. Fémorganikus etinilvegyületként etinil-magnézium- vagy etinil-cink-halogenidek, különösen etinil-magnéziumbromid vagy -jodid alkalmazhatók. 20 Oldószerként dialkil-éterek, tetrahidrofurán, dioxán, benzol, toluol stb. használhatók. A 17-oxo-szteroid R2 csoportot leadni képes vegyszerrel történő reagáltatását az említett 176 164 számú magyar szabadalmi leírás egy elő- 25 nyös foganatosítási módja szerint ketálként védett 3-oxo-csoporttal végzik. A ke tál csoportok a szabad oxocsoportok védelmére általában használt alkoholokból vezethetők le, például etilén-glikolból és 2.2- dimetil-l ,3-propándiolból. 30 Azt találtuk, hogy 3-helyzetben a ketálképződés különösen előnyösen megy végbe, ha a 3,17-dioxo-vegyületet a fenti szabadalmi leírásban nem említett etánditiol-(l,2)-vei védjük. A találmányunk tehát új eljárás az I általános 35 képletű A1 s-szteroidok előállítására, amit az jellemez, hogy valamely II általános képletű 17-oxo-szteroidot — ahol Y jelentése etánditiol-(l,2)-vel védett oxo-40 csoport és — A - B — jelentése szén-szén kettős kötés vagy H H H I \ / —Ct5 --------C16 — általános képletű45 I 1 OR’ csoport, amelyben R’jelentése hidrogénatom, tri-(rövidszénláncú alkil)- 50 -szilil-csoport, rövidszénláncú alkanoil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport vagy nitrocsoport — egy fémorganikus etinil-, klór-etinil- vagy propinilvegyülettel reagáltatunk, emellett egy HO-R’ álta- 55 Iános képletű vegyület - ahol R’ jelentése a fenti - lehasadásával 15,16-helyzetű kettős kötés alakul ki, a primeren bevitt 3-helyzetű védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben a 17-hidroxi-vegyületet a védőcsoport lehasítása előtt vagy után észterez- 60 zük vagy tri-(rövidszénláncú alkil)-klór-szilánnal reagáltatjuk. Az új eljárásnak az az előnye, hogy a 3,3-ditioetilén-ketál csaknem kvantitatív kitermeléssel 65 3 állítható elő és, hogy egy stabil védőcsoporttal rendelkező vegyület képződik, melynek védőcsoportja az R2 -alkinilezés után ismét könnyen lehasítható. A 3-oxo-csoport etánditiol-(l,2)-vel való védelménél 4-en-szerkezetü egységes vegyület képződik, amely kristályosítással egyszerű módon tisztítható. A 176 164 számú magyar szabadalmi leírás szerinti eljárásnál a 3-oxo-csoport 2,2-dimetil-l,3-propándiolos védelme során 5(6)- és 5(10)-en-szerkezetű anyagkeverék képződik, amelyet kromatográfiásan kell tisztítani. A tioketál képzése a „Synthesis” 1974, 32. old. szerint poláros oldószerben, mint például rövidszénláncú alkoholban, különösen metanolban, vagy valamely rövidszénláncú karbonsavban, különösen jégecetben, valamely savas katalizátor, mint például bórtrifluorid-eterát jelenlétében, 0-50 °C hőmérsékleten történik. A tioketál hasítását a „Tetrahedron Letters”, 1972, 1989. old. szerint metiljodiddal valamely vizes, rövidszénláncú alkoholban, kalciumkarbonát hozzáadása mellett végezzük. Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megvilágítását célozzák. 1. példa 50,0 g 15a-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-3,17-dionhoz 750 ml etánditiol-(l,2)-t és 10 ml bórtrifluorid-éterátot adunk. Egy órán belül a termék egy része kikristályosodik, mig a többi részét jeges-vizes hűtéssel kristályosítjuk ki. A kristályos terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, vákuumban megszárítjuk, és aceton-hexánból átkristályosítjuk. 54,0 g 3,3-etilénditio-15a-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-17-ont nyerünk, melynek olvadáspontja 213,5 °C. 2. példa 14,6 g 3,3-etüénditio-15a-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-17-onhoz 75 ml piridinben jéghűtés és keverés közben 15 ml metánszulfonsavkloridot csepegtetünk lassan. 1,5 óra múlva 75 ml dimetilformamidot és 45 g (vízmentes) nátriumacetátot adunk a reakcióelegyhez, azt szobahőmérsékleten 28 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kicsapódott terméket leszívatjuk, jégecetben oldjuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük. 12,1 g 3,3-etilénditio-18-metiM,15-ösztradién-17-ont kapunk. Az aceton-hexán-oldószerelegyből átkristályosított termék 215,8 °C-on olvad. 3. példa 140 ml 15%-os hexános butillítium 450 ml tetrahidrofuránnal készült és jeges vízzel hűtött oldatába kb. 45 percen át acetilént vezetünk. Ezután a reakcióelegyhez 450 ml tetrahidrofuránban oldott 12,1 g 3,3-etilénditio-18-metil4,15-ösztradién-17-ont csepegtetünk. 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ezután az oldathoz óvatosan telített ammó-
