178113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5-metil-szulfamoil benzamid származékok előállítására
3 178113 4 Miután az elegy hőmérséklete újra felemelkedett, négy percig keverjük 22 és 28 °C közötti hőmérsékleten, majd szobahőfokon tartjuk. Ezután * az oldatot 600 g apróra tört jeget tartalmazó gömblombikba öntjük, a hőmérsékletet ezzel a belső hűtéssel 0 és -5°C között tartva. A képződött csapadékot szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 207 g 2,3-dimetoxi-5-klórszulfonil-benzoesavat kapunk 92% kitermeléssel. Olvadáspontja 155— —156°C. b) 2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzoesav előállítása Keverővei és hőmérővel felszerelt gömblombikba 200 g 33%-os vizes metilamin-oldatot teszünk, majd részletekben hozzáadunk 98,5 g 2,3-dimetoxi-5-klórszulfonil-benzoesavat, az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét 0 és 5 °C között tartva. Miután az elegy hőmérséklete újra felemelkedett, 1,7 liter apróra tört jégre öntjük. Ezután az oldatot szüljük és hozzáadunk 130 ml tömény sósavat. A'képződött kristályokat szüljük, leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. 83 g 2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzoesavat kapunk, melynek olvadáspontja 164—165 °C. Kitermelés: 84%. c) 2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzoesav-metilészter előállítása "r Hűtővel felszerelt gömblombikba 310 ml metilalkoholt teszünk, majd hűtés közben részletekben hozzáadunk 15,5 g 93%-os kénsavat, ezt követően pedig 76 g 2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzoesavat. Az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük és beleöntjük 3 liter, 20 g nátrium-karbonátot tartalmazó vízbe. A képződött kristályokat szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 76 g 2,3-dimetoxi-5- -metilszulfamoil-benzoesav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 76 °C. A kitermelés 95%. d) N-(l-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5 -metilszulfamoil-benzamid előállítása Keverővei és hőmérővel felszerelt gömblombikba 95 g 2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzoesav-metilésztert és 443 ml etilén-glikolt teszünk, az adagolással egyidejűleg 90°C-ra hevítve az elegyet. Ezután a reakcióelegyet 50°C-ra hűtjük, és hozzáadunk 45 g l-metil-2-aminometil-pirrolidint. Az oldatot 50 °C hőmérsékleten tartva keverjük és néhány órát ezen a hőfokon tartjuk. Ezután hozzáadunk 1,8 liter vizet és megsavanyítjuk 50 ml tömény sósavval. A savanyú oldatot szűrjük, majd hozzáadunk 75 ml 20%-os ammóniát. A képződött kristályokat szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A tisztítás során sósavval kezeljük, majd a bázist átkristályosítjuk i-propil-alkoholból. 66 g N-(l-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5-metilszulfamcál-benzamidot kapunk, melynek olvadáspontja 120-121 °C. A kitermelés 54%. Balraforgató N-( 1 -metil -2-pirrolidinil-me til)-2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzamid előállítása 2 literes gömblombikba 170 g 2,3-dimetoxi-5- -metilszulfamoil-benzoesav-metilésztert és 850 ml etilénglikolt teszünk. Az elegyet 60 °C hőmérsékleten tartjuk a szilárd anyag teljes feloldódásáig, majd 50 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 80 g balraforgató l-metil-2-aminometil-pirrolidint. Az oldatot 50 °C hőmérsékleten tartjuk addig, míg a belőle vett minta híg savban teljesen oldható nem lesz. Ezután a reakcióelegyhez 3,5 liter vizet adunk, a képződött kristályokat szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott 150 g bázist feoldjuk 500 ml abszolút alkoholban, majd hozzáadunk 155 ml hidrpgén-kloridot tartalmazó alkoholt. Az elegyet melegítjük és növényi szénnel derítjük, és szűrjük. Lehűtés után a hidroklorid csapadékot szűrjük, leszívatjuk, abszolút alkohollal mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott 141 g hidrokloridot (olvadáspontja 156—158 °C) feloldjuk 423 ml vízben, az oldatot növényi szénnel derítjük, szűrjük, és 35 ml 20%-os ammónia hozzáadásával kicsapjuk a bázist. A kapott csapadékot szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 108,5 g balraforgató N-(l-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoilbenzamidot kapunk, melynek olvadáspontja 111-112 °C. A kitermelés 49,5%, [ajp0 = —38° 5%-os dimetilformamid oldatban. 2. példa 3. példa Jobbraforgató N-(l -metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3 -dimetoxi-5 -metilszulfamoil-benzamid előállítása 2 literes gömblombikba 170 g 2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzoesav-metilésztert és 850 ml etilénglikolt teszünk. Az elegyet 50 °C hőmérsékleten tartjuk a szilárd anyag feloldódásáig, majd hozzáadunk 82 g jobbraforgató l-metil-2-aminometil-pirrolidint, és továbbra is 50 °C hőmérsékleten tartjuk, míg az oldatból vett minta teljesen oldható nem lesz híg savban. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, hozzáadunk 3,4 liter vizet és 80 ml tömény sósavat. Az oldatot szénnel derítjük és szűrjük, majd hozzáadunk 70 ml 20%-os ammóniát, ezt követően pedig 300 g kálium-karbonátot. A képződött .csapadékot szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 180 g bázist a 2. példában leírt módim tisztítjuk. 133 g jobbraforgató N-(l-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5- -metilszulfamoil-benzamidot kapunk, melynek olvadáspontja 109—110 °C. A kitermelés 61%, [aß0 = 38° 15’ 5%-os dimetilformamid oldatban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
