178113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5-metil-szulfamoil benzamid származékok előállítására
5 178113 6 N-{ 1 -metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3--dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzamid-N-oxid előállítása 2 literes gömblonibikba 261 g N-(l-metil-2-pirroUdinil-metil)-2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzamidot és 875 ml abszolút etanolt teszünk, majd hozzáadunk 142 ml, 340 g/liter koncentrációjú hid-10 rogén-peroxid-oldatot. Az oldatot néhány órát 45 °C-on tartjuk, majd 40 °C-ra hűtjük. Ezután részletekben hozzáadunk 2 g mangán-dioxidot és az elegyet fél órát keverjük. 20 g növényi szén hozzáadásával derítjük, szüljük és a szűrletet bepároljuk. 15 A kapott terméket átkristályosítjuk vízből. 97 g N-( 1 -metil-2-pirrolidinilmetil)-2,3-dimetoxi-5-rnetilszulfamoil-benzamid-N-oxidot kapunk, melynek olvadáspontja 142 °C. A kitermelés 35,5%. A találmány szerinti vegyület és származékai 20 gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A készítmények kiszerelhetők például kapszulák, tabletták, paszták, pirulák, granulátumok vagy injekciók formájában, melyeket önmagukban ismert módon állítunk elő. Hordozóanyag- 25 ként a hatóanyaggal reakcióba nem lépő anyagokat, például laktózt, magnézium-sztearátot, keményítőt, talkumot, cellulózt, levilitet, alkáli-lauril-szulfátokat, szacharózt vagy más, a gyógyászati készítmények előállításánál általában alkalmazott 30 hordozóanyagokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti vegyületet hatóanyagként tartalmazó tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot keményítővel és laktózzal keverjük össze, fokozatosan hígítva azt. A keveréket metil- 35 cellulózzal együtt granuláljuk. A tablettázás előtt az anyaghoz levilitet, magnézium-sztearátot és talkumot adunk. A metilcellulóz helyettesíthető más, megfelelő granulálószerrel, például etilcellulózzal, polivinil-pirrolidonnal, keményítő pasztával, gumi- 40 arábikummal vagy más hasonlókkal. A burgonyakeményítő is helyettesíthető más anyagokkal, például kukoricakeményítővel, karboxi-metil-amilázzal, alginátokkal, mikrokristályos cellulózzal vagy más hasonlókkal. 45 Ha injekciót akarunk előállítani, a találmány szerinti vegyületet oldhatjuk például a következő savakban: sósav, levulinsav, gtukonsav vagy glukoheptonsav. A steril körülmények között előállított oldatot izotóniásra állítjuk be valamely alkálifém- 50 -ldorid, például nátrium-klorid alkalmazásával. Ezután az oldathoz konzerválószereket adunk. A konzerválószerek hozzáadása el is hagyható, ha az 4. példa oldatot nitrogénáramban töltik az ampullába és 100 °C-on 30 percig sterilezik. A találmány szerinti vegyület és származékai 100—300 mg napi adagban alkalmazhatók, előnyös a 150mg-os napi dózis alkalmazása. A következő példák a találmány szerinti vegyületet és származékait hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkoznak. 5. példa Zselatin kapszula előállítása A következő anyagokat keverjük össze: N-(l-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5 -metilszulfamoil-benzamid száraz burgonyakeményítő laktóz metilcellulóz (1500-as) talkum 200 mg-os kapszulát kapunk. 6. példa Injekció előállítása A következő anyagokat használjuk fel: N-( 1 -metil-2 -pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5 -metilszulfamoil -benzamid N sósav nátrium-klorid steril víz 2 ml oldatot kapunk. A találmány szerinti vegyületek jelentős farmakológiái tulajdonságokat mutatnak, és különösen hatékonyan használhatók az alsó húgyutak megbetegedéseinek kezelésére. A vegyületek alacsony toxicitása lehetővé teszi gyógyászati alkalmazásukat mellékhatások veszélye nélkül. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitását Swiss egereken határozták meg parenterális, intravénás, intraperitoniális és szubkután beadás útján. Az N-(l-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzamid (1. vegyület) és balraforgató izomerje (2. vegyület) letális dózisának mérése a következő eredményeket adta: 50 mg 30 mg 113 mg 1.6 mg 2.7 mg 100 mg 0,27 mg 8 mg 2 ml Toxicitás LD50 (mg/kg) Vegyület Beadás módja intravénás szubkután intraperitoniális parenterális 1. 130-135 936-960 315-323 992-1050 2. 90- 94,6 741-780 310-336 1180-1152 3
