178110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7, 8- diklór- tetrahidro- izokinolin előállítására
5 178110 6 1. példa 7 liter etanolban keverés és melegítés közben feloldunk 1 kg (5,71 mól) 2,3-diklór-benzaldehidet, majd szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 353,5 ml (5,85 mól) etanolamint. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd hűtés közben 3 óra alatt hozzáadunk 278,7 g (7,37 mól) nátrium-bórhidridet. Az elegyet 36 órát keverjük, bepároljuk, és a kapott olajos anyagot nyolcszor extraháljuk 1-1 liter etiléterrel. Az éteres extraktumokat hatszor mossuk 350—350 ml 20%-os, nátrium-kloriddal telített sósavoldattal. Az egyesített savas extraktumokat 0 °C hőmérsékletre hütjük, pH-jukat 12-re állítjuk szilárd nátrium-hidroxiddal, majd etiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat szárítjuk, majd 4 °C hőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Azután a maradékot i-propanoléter elegyben oldjuk, hirtelen lehűtjük, majd hidrogén-klorid gázzal reagáltatjuk, az N-hidroxietil-2,3-diklór-benzilamin-hidroklorid fehér kristályok formájában válik ki. Analíziseredmények: számított: C =42,13%, H = 4,71%, N = 5,46%, Cl =41,46%, talált: C =41,77%, H = 4,69%, N = 5,54%, Cl= 41,85%. " 50 g (0,18 mól) N-hidroxietil-2,3-diklór-benzilamint összekeverünk 63 g (0,47 mól) alumínium-kloriddal és 7,5 g (0,4 mól) ammonium-kloriddal. Az elegyet keverés közben 195 °C hőmérsékletre melegítjük (180 °C körüli hőmérsékleten megolvad). 1 óra múlva hozzáadunk további 63 g alumínium-kloridot és még 7 óra hosszat 195—200 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 75 ml klórbenzolt az olvadék hígítása céljából. A kapott folyadékot tovább hűtjük 36 °C hőmérsékletre, majd 1 liter 10%-os sósavoldatba öntjük. Az oldatot lehűtjük, és szilárd nátrium-hidroxiddal pH = 11 -re lúgosítjuk meg, a pH-t indikátorpapírral ellenőrizzük. A vizes fázist háromszor extraháljuk 700—700 ml metilén-kloriddal, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és térfogatuk felére sűrítjük be. Ezután a metilén-kloridos oldaton hidrogén-klorid gázt áramoltatunk keresztül, hogy kicsapjuk a terméket. 34,98 g (az elméleti kitermelés 80,58%-a) nyers 7,8-diklór-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk, melynek tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározva 90,15%. 2. példa 14,1 g (0,004 mól) N-hidroxietil-2,3-diklór-benzilamin 120 ml kloroformmal készített oldatához lassan hozzáadunk 14,1 g (0,118 mól) tionilkloridot. Az elegyet keverjük és visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Fehér színű N-klóretil-2,3-diklór-benzilamin-hidrokloridot kapunk az elméletileg számított 88,1%-ának megfelelő mennyiségben. Analíziseredmények: számított: C =39,31%, H = 4,03%, N = 5,09% 01=51,57%, talált: C =38,80%, H = 3,92%, N = 5,05% 01=51,83%. 4,0 g (14,55 millimól) N-klóretil-2,3-diklór-benzilamint összekeverünk 0,3 g (5,7 millimól) ammónium-kloriddal és 4 g (30 mülimól) alumínium-kloriddal, és a keveréket felsőkeverésű, 180-185 °C-os olajfürdővel melegített hengeres reaktorba öntjük. A keverék lassú gázfejlődés közben könnyen folyó sötét színű olvadékká alakul át. Másfél óra múlva újabb 3 g (22,5 millimól) alumínium-kloridot adunk hozzá és a reakciót további 16 órán át keresztül folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 90 °C hőmérsékletre hűtjük, majd híg hideg sósavoldatba öntjük (25 ml koncentrált sósav és 75 ml jeges víz keveréke), melyet intenzíven keverünk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, a kapott, majdnem teljesen tiszta oldatot lehűtjük és 10 g ammónium-tartarátot, valamint 50%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A képződött alumínium-hidroxid csapadék feloldódik, amint a pH-t bázissal 12-re állítjuk. A terméket etílacetáttal extraháljuk és konyhasóoldattal mossuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a kapott 2,8 g olajat feloldjuk éterben és i-propanolos hidrogén-kloriddal kezeljük. A képződött fehér csapadékot 20 °C hőmérsékleten keverjük, szűrjük és hideg i-propanollal mossuk. 2,82 g (11,83 millimó! az elméleti kitermelés 81%-a) 221-224 °C olvadáspontú 7,8-diklór-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot kapunk, tisztasága gázkromatográfiás módszerrel mérve 99%. 3. példa a) összekeverünk 2,0 g (7,3 millimól) N-klóretil-2,3-diklór-benzilamint, 0,2 g (3,7 millimól) ammónium-kloridot és 2 g ( 15 millimól) alumínium-kloridot, és a keveréket a 2. példában leírttal analóg módon kezeljük 178—183 °C hőmérsékleten. Savas gáz fejlődik és a keverék világosvörös olvadékká alakul. 1,5 óra eltelte után további 1,5 g (11,25 millimól) alumínium-kloridot adunk az olvadékhoz, ennek hatására ismét savas gáz fejlődik. A reakcióelegyet még 16 órát keverjük, majd a fekete színű olvadékot gyorsan jéghideg, intenzíven kevert sósavoldatba öntjük (25 ml tömény sósav és 75 ml jeges víz elegye). A kapott elegyet intenzíven keverjük, míg szobahőmérsékletre felmelegszik, majd a tiszta, olajzöld színű oldatban feloldunk 10 g ammónium-tartarátot. Ezután az oldat pH-ját szilárd, 80%-os nátrium-hidroxiddal 12-re állítjuk, majd háromszor extraháljuk 150-150 ml etiléterrel, a világossárga színű szerves fázist nátrium-szuflát s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
