178089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-kinoxalin származékok előállítására
3 178089 4 hidrogénatomot, X hidrogénatomot vagy etoxi-csoportot, Y és Z pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy klóratomot jelent. Kiemelkedően -előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R, X és Z egyaránt hidrogénatomot, Y pedig hidrogénatomot vagy klóratomot jelent. Rendkívül előnyöseknek bizonyultak a következő származékok: imidazo[ 1,2-a]kinoxalin-2-karbonsav, 7.8- diklór-imidazo[ 1,2-a]kinoxalin-2-karbonsav-etilészter, 7- klór-imidazo[l,2-a]kinoxalin-2-karbonsav, 8- klór-imidazo[ 1,2-a]kinoxalin-2-karbonsav, 4-etoxi-imidazo[ 1,2-a]kinoxalin-2-karbonsav, 7.8- diklór-imidazo[ 1 ^-ajkinoxalin-2- -karbonsav és 4-karbamoil-imidazo[ 1,2-a]kinoxalin-2- -karbonsav, továbbá a felsorolt vegyületek sói, köztük az imidazo[l,2-a]-kinoxalin-2- -karbonsav trisz(hMroximetil)-metil-ammóniumsója, és az imidazo[l,2-a)kinoxalin-2-karbonsav nátriumsója. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következő módszerrel állíthatjuk elő: Az (I) általános, képletű vegyületek szűkebb körét képező (IA) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol R’ 1—5 szénatomos alkil-csoportot jelent, míg X, Y és Z jelentése a fenti — a (IV) általános képletű vegyületeket — ahol R’, X, Y és Z jelentése a fenti, Hal pedig halogénatomot, például klóratomot vagy brómatomot jelent — gyűrűzárásnak vetjük alá. A gyűrflzárást rendszerint melegítés közben végezzük, a reakció során az elegyet előnyösen visszafolyatás közben forraljuk. A gyűrűzárást célszerűen szerves oldószer, például 1-5 szénatomos alkohol (így etanol) jelenlétében hajtjuk végre. A fenti reakcióban kiindulási anyagokként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket ügy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket - ahol X, Y és Z jelentése a fenti - (III) általános képletű halogenidekkel — ahol Hal és R’ jelentése a fenti — reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószer, például dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán jelenlétében hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IB) általános képletű vegyületeket- ahol X, Y és Z jelentése a fenti - az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban R helyén alkil-csoportot tartalmazó származékok hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidrolízishez előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk fel, amelyekben R 1-5 szénatomos alkil-csoportot jelent. A hidrolízist előnyösen alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy káüum-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módon a megfelelő, R helyén 1—5 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó észterekké alakíthatjuk. A fenti reakciók során kapott termékeket a szabad (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik formájában egyaránt elkülöníthetjük a reakcióelegyből. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a megfelelő savakkal (például a korábban felsorolt savakkal) reagáltatva savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez előnyösen az (I) általános képletű vegyülettel ekvimoláris mennyiségű savat használunk fel. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben fémsóikká vagy bázisokkal (előnyösen nitrogéntartalmú bázisokkal) képezett addíciós, sóikká alakíthatjuk. A sóképzés során az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő fémvegyületekkel, illetve szerves vagy szervetlen bázisokkal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (II) és (III) általános képletű vegyületek ismertek. Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes gyógyászati hatással - elsősorban jelentős mértékű allergia-ellenes aktivitással — rendelkeznek. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat a humán gyógyászatban elsősorban az allergiás eredetű asztma és hörgőgörcs kezelésére használhatjuk fel. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatásainak felderítésére vonatkozó kísérleteket és azok eredményeit ismertetjük. A találmány szerint előállított vegyületek allergia-ellenes hatását patkányokon vizsgáltuk passzív kután anafilaxis keltésével. Ismert, hogy ha patkányokat intradermális úton antiszérummal érzékenyítünk, majd 3 nap elteltével a patkányoknak antigént adunk be, az állatokon kután anafïlaxis lép fel. A helyi reakció súlyosságának jelzésére az antigénnel együtt Evans blue színezéket adnak be az állatoknak. Ezt a reakciót az allergiaellenes hatású anyagok meggátolják. A vizsgálati módszert Ovary ismerteti a „Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology" dmű kézikönyv 358—367. oldalán (szerkesztő: Brown, kiadó: Pergamon Press (1962)]. A kísérleteket 180-220 g testsúlyú hím patkányokon végeztük. Minden egyes kísérletben 7-7 állatból álló állatcsoportokat használtunk fel. Antigénként alumíniumoxidra lecsapott ovalbumint használtunk fel, amit a következőképpen állítottunk elő: 120 g alumíniumhidroxid-gélt 140 ml vizes nátriumklorid-oldattal mostunk. A keveredés elősegítése érdekében a mosást keverőberendezésben végeztük. A kapott szuszpenziót körülbelül 10 percig 3000 fordulat/perc sebességgel centrifugáltuk, majd az elkülönített csapadékot 300 ml, l,3mg/ml tojásfehérje-port tartalmazó vizes nátriumklorid-oldatban szuszpendáltuk, és a szuszpenziót 30 percig állni hagytuk. Ezután a szuszpenziót 10 percig 3000 fordulat/perc sebességgel centrifugáltuk. A nedves csa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
