178088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-4,9-dién-21-hidroxi-szteroidok előállítására
7 178088 8 A B tennék az alábbi fizikai sajátságokkal rendelkezik: a) NMR spektrum (CDClj) etilén—H4 : 5,70 ppm 13—CH3: 0,81 ppm 21- H: 4,38 ppm,4,50 ppm, 4,61 ppm, és 4,73 ppm 22- CHj: 1,26 ppm és 1,37 ppm 17alfa—CH3: 1,16 ppm b) Tömegspektrum: molekuláris csúcs 342-nél 2. példa 17béta-(2-hidroxi-l-oxo-propil)-17alfa-metil-ösztra-4,9-dién-3-on (A és B izomer) A lépés 17alfa-metil-17béta-(2-jód-l-oxo-propil)-ösztra-5(10),9(l l)-dién-3-on-3-etilénketál (az izomerek keveréke) a) Enolátképzés 11,1 ml N-ciklohexil-izopropilamint feloldunk 145 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot —40 °C-ra hűtjük le, hozzáadjuk 23,3 ml butillitium hexános oldatát, majd 5 percig keverjük és hozzáadunk 10,3 g 17alfa-metil-17béta-(l-oxo-propil)-ösztra- 5(10),9(1 l)-dién-3-on-3-etilénketált. Ezután a reakdőelegyet 20 percig keverjük 40 °C hőmérsékleten. b) Jódozott származék előállítása 8,2 g jód 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —50 °C-ra hűtjük le, és 5 perc alatt hozzáadjuk az előbbi bekezdés szerinti enolát-oldatot. A reakcióelegyet 5 percig keverjük — 50 °C hőmérsékleten, azután szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni. Ekkor a reakcióelegyet 100 ml telített vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátriumtioszulfát 10%-os vizes oldatával, majd vízzel mossuk, azután megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 14,5 g terméket kapunk, amelyet azonnal felhasználunk a következő lépésben. B lépés 17alfa-metil-17béta-(2-acetoxi-l-oxo-propil)-ösztra-(5( 10),9( 1 l)-dién-3-on-3-etilénketál (az izomerek keveréke) 14,9 g jódozott származékot, amelyet az A lépésben állítottunk elő, valamint 29 g vízmentes káliumacetátot és 50 ml dimetilformamidot közömbös atmoszférában 80 °C-on keverünk 1 órán át. Ezután a reákdőelegyet 300 ml víd»e öntjük, éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 11,8 g kívánt terméket kapunk. C lépés 17béta-(2-acetoxi-l-oxo-propil)-17alfa-metil-ösztra-4,9 -dién-3 -on (az izomerek keveréke) Közömbös atmoszférában oldatot készítünk oly módon, hogy az előbbi termék 11,8 g-ját összekeveijük 110 ml ecetsavval és 11 ml perklórsawal. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután 400 ml vizet adunk hozzá és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, azután megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 12 g terméket kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk szilikagélen. Eluálószerként benzol és etilacetát 8 :2 arányú elegyét használjuk. 8,6 g terméket kapunk, amelyet felhasználunk a következő lépésben. D lépés 17béta-(2-hidroxi-l-oxo-propil)-17alfa-metil-ösztra-4,9-dién-3-on (az A és B izomer) Az előbbi termék 8,6 g-ját közömbös atmoszférában feloldjuk 50 nd metanolban. Az oldathoz 86 mg káliumhidroxidot adunk és 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 50 ml 0,1 n sósavat adunk hozzá, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 7,6 g terméket kapunk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk nyomás alatt. Eluálószerként benzol és etilacetát 8:2 arányú elegyét használjuk. 2,7 g B izomert és 2,5 g A izomert kapunk. A B izomert éterből, majd etanolból átkristályosítjuk. 1,3 g terméket kapunk, amely 190 °C-on olvad. Elemi összetétele: számított: C =77,15%, H =8,83%, talált C =77,2%, H =9,0%. (alfa)£° = -345° ± 4,5° (c= 1%, kloroform) NMR spektrum (CDC13) A propil-csoport 2-es C atomjának hidrogénje: kvintuplett 4,58 ppm, J = 7. A propil-csoport 3-as C atomjának hidrogénjei: 1,27-1,38 ppm, A 17alfa-metil-csoport hidrogénjei: 1,17 ppm A 18-metil-csoport hidrogénjei: 0,82 ppm Az A izomert éterből átkristályosítjuk. Ekkor 1,2 g terméket kapunk, amely 122°C-on olvad. Elemi összetétele: számított: C =77,15%, H =8,83%, talált: C =77,2%, H =9,1%. (alfa)],0 = -208° ± 3° (c = 1%, kloroform) NMR spektrum (CDC1S) A propil-csoport 2-es C atomjának hidrogénje: kvadruplett 4,2—4,67 ppm-nél A 17alfa-metil-csoport hidrogénjei: 1,18 ppm A 18-metil-csoport hidrogénjei: 0,84 ppm 5 10 15 20 2'S 30 35 40 45 50 55 60 65 4
