178088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-4,9-dién-21-hidroxi-szteroidok előállítására
5 178088 6 N-ciklohexil-izopropilamin jelenlétében hajtjuk végre. Erős bázisként használhatunk azonban egy alkálihidridet vagy egy alkáli-terc-butilátot is. Alkáliacetátként célszerűen nátrium- vagy káliumacetátot használunk. 5 A ketál-csoport hidrolíziséhez és az 5(10) 9(11) kettőskötés-rendszernek 4,9-kettőskötés-rendszerré való átalakításához előnyösen ugyanazokat a savas hidrolizáló szereket használjuk, amelyeket fent már10 említettünk. Elszappanosító reagensként előnyösen egy alkálifém-bázist, például nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot használunk. A kapott epimereket a fentiekhez hasonlóan15 ezúttal is a szokásos kromatográfiás módszerekkel választhatjuk el egymástól. A találmány kapcsán lehetővé válik a III, IV, V és VI általános képletű vegyületek új ipari termékként való előállítása. 20 A III általános képletű vegyületek közül külön megemlítjük a hidroxil-csoport térállása szempontjából elképzelhető mindkét epimer, illetve az epimerek keverékének alakjában előállítható 17 alfa-metil-17béta-(2 -hidroxi-1 -oxo- 25-propil)-ösztra-5( 10),9( 1 l)-dién-3-on -t. A IV általános képletű vegyületek közül megemlítjük a jódatom térállása szempontjából elképzelhető két epimer, illetve az epimerek keverékének 30 alakjában előállítható 17alfa-metil-l 7béta-(2-jód-l-oxo-propil)-ösztra-5 ( 10),9( 11 )-dién-3-on-3-e tilénketált és a (6,7-3H)-17aífa-metil-17béta-(2-jód-l-oxo-propil)-ösztra-5(10),9(l l)-dién-3-on- 35-3-e tilénketált. Az V általános képletű vegyületek közül megemlítjük az acetoxi-csoport térállása szempontjából elképzelhető két epimer és az epimerek keverékének alakjában előállítható 40 17alfa-metil-17béta-(2-acetoxi-l-oxo-propil)-ösztra-5(10),9(l l)-dién-3-on-3-etilén-ketált és a (6,7-3H)-17alfa-metil-17béta-(2- -acetoxi- l-oxo-propil)-ösztra-5(10),9(1 l)-dién-3-on-3-etilén-ketált. 45 A VI általános képletű vegyületek közül megemlítjük az acetoxi-csoport térállása szempontjából elképzelhető két epimert és az epimerek keverékének alakjában előállítható 50 17alfa-metil-17béta-(2-acetoxi-l-oxo-propil)-ösztra-4,9-dién-3-on-t és (6,7-3H)-17alfa-metil-17béta-(2-acetoxi-l-oxo-propil)-ösztra-4,9-dién-3-on-t. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyag- 55 ként használt II általános képletű vegyületek általánosan ismertek. Előállíthatok például a 2 149 302 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon. Az X szubsztituensként tríciumatomot tártál- 60 mazó IIA általános képletű vegyületek előállíthatok például a 2 374 335 számú közzétett francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módon. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 65 1. példa 17 alfa-metil-17béta-(2-hidroxi-1 -oxo-propil)-ösztra-4,9-dién-3-on A Jépés 17 alfa-metil-17béta-(2-hidroxi-l -oxo-propil)-ösztra-5(10),9(ll)-dién-3-on-3-etilénketál 907 mg kálium-terc-butilát és 0,852 ml trietil-foszfit, 13,6 ml dimetilformamiddal készített oldatán oxigént buborékoltatunk át -20 °C hőmérsékleten. Ugyanezen a hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 1 g 17alfa-metil-17béta-(l-oxo-propil)-ösztra- 5(10),9(ll)-dién-3-on-3-etilénketál 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát, miközben az oxigén átbuborékoltatását tovább folytattuk. A reakcióelegyet ezután még 30 percig -20°C-on tartjuk, azután vizet adunk hozzá és pH-ját n sósavval 5,6-ra állítjuk be. A reakcióelegyet ötször 150 ml izopropiléterrel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, szüljük és szárazra bepároljuk. 1,554 g cím szerinti terméket kapunk, amelyet minden további nélkül felhasználunk a következő lépésben. B lépés 17alfa-metil-17béta-(2-hidroxi-l -oxo-propil)-ösztra-4,9-dién-3-on Az A lépésben előállított termék 510mg-jához 8 ml etanolt adunk, és 95 °C-on hozzáadunk 750 mg REDEX CF gyantát. A reakcióelegyet 7 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután a gyantát kiszűijük és etanollal és metilén- Moriddal átöblítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 474 mg gyantaszerű terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként metilénklorid és aceton 9 :1 arányú elegyét használjuk. Elkülönítjük a két 21-epimert tartalmazó frakciót. Ezeket egymástól nagy nyomású folyadék-kromatográfiával választjuk el. Ez utóbbi műveletet 6 mm belső átmérőjű és 400 ml hosszúságú oszlopon végezzük amely 5 ß szemcsenagyságú szilikagél-töltetet tartalmaz. Az eluálás sebessége 160ml/óra. Az eluálószer metilénklorid és etilacetát 7 :3 arányú elegye. Az UV detektort 305 nm-re állítjuk be. A 19 perc retenciós idejű terméket A terméknek nevezzük. A 17 perc retenciós idejű terméket B terméknek nevezzük. Az A térmék az alábbi fizikai tulajdonságokkal rendelkezik: a) NMR spektrum (CDC13): etilén-E*: 5,70 ppm 13-CHS: 0,84 ppm 21— H: 4,33 ppm (multiple«) 22- CH3 : dublett 1,27 ppm-nél és 1,38 ppm-nél 17alfa-CH3: 1,18 ppm b) Tömegspektrum: molekuláris csúcs 342-nél 3
