178088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-4,9-dién-21-hidroxi-szteroidok előállítására
3 178088 4 E vegyületek dózisa a gyógyítandó betegség súlyosságától és a beadás módjától függően változik. így például az 1. példa szerinti A vegyidet felnőttnek orális úton beadva lOjug-tól 50mg-ig terjedő napi dózisban alkalmazható. Az I általános 5 képletű vegyületeket tartalmazó készítményeket beadhatjuk bukkális, rektális vagy parenterális úton, de használhatjuk topikálisan is a bőr és a nyálkahártyák kezelésére. E vegyületekből tablettát, bevonatos tablettát, kapszulát, granulátumot, emulziót, 10 szirupot, kúpot, injektálható oldatokat és szuszpenziókat, kenőcsöt, krémet, zselét és aeroszolt készíthetünk. Az X szubsztitúensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületekből olyan 15 gyógyászati kompozíciókat készítünk, amelyek hatóanyagként legalább egy ilyen vegyületet tartalmaznak. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos segédaanyagokkal, így például 20 talkummal, arabgumival, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes vivőanyagokkal, növényi vagy állati eredetű zsiradékokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítő szerekkel, diszpergáló szerekkel, 25 emulgeáló szerekkel és/vagy tartósító szerekkel keverjük össze a kompozíció elkészítésekor. A gyógyászati kompozíciót a gyógyszerkészítésben szokásos módon készítjük el. Az X szubsztitúensként tríciumatomot tártál- 30 mazó I általános képletű vegyületek lényegében ugyanolyan farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek, mint az X szubsztitúensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek. Ezek a vegyületek ezen felül lehetővé teszik a 35 specifikus progeszteron-receptor lokalizálását és egyszerű meghatározását, elsősorban a méhben levő citoszolban, a tumor sejtek (mellrák) citoplazmájában, valamint DMBA (9,10-dimetil-l,2-benzantracén) által előidézett daganatokban patkányon. 40 Különösen előnyösek ebből a szempontból a kísérleti részben említett 21S epimerek. Ezeknek a vegyületeknek a progeszteronnal szemben az az előnyük, hogy nem kötődnek a transzkortinához, és a progeszteron-receptorral 45 szemben mutatkozó affinitásuk mintegy 2—10-szer nagyobb, mint a progeszteron affinitása. Az X szubsztitúensként tríciumatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek specifikus radioaktivitása mintegy 50 Ci/mmól. 50 Ezeket a vegyületeket a specifikus progeszteron-receptorok lokalizálására és meghatározására használhatjuk. Ez utóbbi alkalmazásuk során a szakirodalomban több helyen is publikált módszerek szerint járunk el. Egy ilyen módszer ismertetése talál- s5 ható például az alábbi irodalmi helyen: J. P. Raynaud és D. Philibert Steroids — 1973. július 89-97. Az X szubsztitúensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol K jelentése ketál-csoport, míg R, , R2 és R3 jelentése a fenti, egy tercier alkoholét jelenlétében egy oxidáló-szerrel reagáltatunk, a kapott terméket egy redukálószerrel 55 reagáltatjűk, majd a 21R és 21S epimerek keverékének alakjában kapott III általános képletű vegyületet, ahol K, Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, egy a ketál-csoportot hidrolizálni és az 5(10), 9(11 )-kettőskötés-rendszert 4,9-kettőskötés-rendszerré izomerizálni képes savas hidrolizálószerrel reagáltatjűk, végül a 21R és 21S epimerek keverékének alakjában kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben epimerekre bontjuk. A kiindulási vegyületben K előnyösen egy 2—4 szénatomot tartalmazó gyűrűs alkilénketál-csoportot, különösen etilén-ketál- vagy propilén-ketál-csoportot jelent. A K csoport lehet azonban valamilyen dialkilketál, így például dimetilketál vagy dietilketál is. Oxidálószerként előnyösen molekuláris oxigént használunk. Tercier alkoholátként előnyösen egy alkálifém terc-butilátját vagy terc-amilátját használjuk, így például nátrium-terc-butilátot vagy nátrium-terc-amilátot, illetve a megfelelő kálium- és lítiumalkoholátokat. Redukálószerként előnyösen egy trialkilfoszfitot, például trimetilfoszfitot vagy trietilfoszfitot használunk. A ketál-csoport hidrolizálására és az 5(10), 9(1 l)-kettőskötés-rendszemek 4,9-kettőskötés-rendszerré való izomerizálására előnyös savas hidrolizáló szernek bizonyultak a kereskedelemben kapható polisztirol hordozós vagy sztirol-divinilbenzol polimer hordozós szulfonsavgyanták. Használhatunk azonban erre a célra egy ásványi savat, például sósavat vagy kénsavat, de használhatunk p-toluolszulfonsavat vagy perklórsavat is. A kapott epimereket a szokásos kromatográfiás módszerekkel választhatjuk el egymástól. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket egy másik módszerrel is előállíthatjuk, amely szerint oly módon járunk el, hogy egy IIA általános képletű vegyületet, ahol K, Ri,'R2, R3 és X jelentése a fenti, egy erős bázissal reagáltatunk, a kapott enolátpt jóddal reagáltatjűk, a 21R és 21S izomerek keverékének alakjában kapott IV általános képletű vegyületet, ahol K, Rí, R2, R3 és X jelentése a fenti, egy alkáliacetáttal reagáltatjűk, a 21R és 21S izomerek keverékének alakjában kapott V általános képletű vegyületet, ahol K, Rt, R2, RS és X jelentése a fenti, egy a ketál-csoport hidrolízisére és az 5(10), 9(1 l)-kettőskötés-rendszer 4,9-kettőskötés-rendszerré való izomerizálására alkalmas savas hidrolizáló szerrel reagáltatjuk, a 2 ÍR és 21S izomerek keverékének alakjában kapott VI általános képletű vegyületet, ahol Rt, R2, R3 és X jelentése a fenti, egy elszappanosító reagenssel reagáltatjűk, végül a 2ÍR és 21S izomerek keverékének alakjában kapott I általános képletű vegyületet, ahol X, R1; R2 és R3 jelentése a fenti, kívánt esetben epimerekre bontjuk. Előnyösen olyan IIA általános képletű kiindulási vegyületet használunk, ahol K jelentése azonos a fentiekben megadottakkal. Erős bázisként előnyösen butillítiumot használunk, és a reakciót előnyösen egy amin, célszerűen 2
