178075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno[3,2-c]piridinek és tieno [2,3-c]piridinek előállítására
11 178075 12 1-benzil-piperazinnal reagáltatunk. A kapott tennék dihidrokloridja fehér kristályos anyag. Ez izopropanol-etanol-elegyből való átkristályosítás után 187 °C-on olvad. Hozam 49%. 35. példa 6-[(3,4-dimetoxi-fenetil)-aminokarbonil]-tieno[3,2-c]piridin 10 I általános képletű vegyület, ahol (2) = (18) képletű csoport (35. számú vegyület) Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az 15 eltéréssel, hogy 6-karboxi-tieno[3,2-c]piridint reagáltatunk (3,4-dimetoxi-fenetil)-aminnal. Fehér kristályos terméket kapunk, amely izopropanol-diizopropiléter-elegyből átkristályosítva 125 °C-on olvad. Hozam 77%. 20 36. példa 5-[(3,4-dimetoxi-fenetil)-aminokarbonil]- 25-tieno[2,3-c]piridin II általános képletű vegyület, ahol (2) = (18) képletű csoport (36. számú vegyület) 30 Megismételjük az 1. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy 5-karboxi-tieno[2,3-c]piridint reagáltatunk (3,4-dimetoxi-fenetil)-aminnal. Fehér kristályos terméket kapunk, amely izopropanol-diizopropiléter-elegyből átkristályosítva 125 °C-on ol- 35 vad. Hozam 73%. 6-(4-metil-1 -piperazinil-karbonil)-tieno[3,2-c]piridin I általános képletű vegyület, ahol (2) = (19) képletű csoport (37. számú vegyület) 45 Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 6-karboxi-tieno[3,2-c]piridint 1-metil-piperazinnal reagáltatunk. A termék maleátja barna porszerű anyag. Ez izopropanolból átkristá- 50 lyosítva 168 °C-on olvad. Hozam 83%. Az alábbiakban közöljük azokat a farmakológiái és toxikológiai vizsgálati adatokat, amelyek azt mutatják, hogy az I és II általános képletű vegyü- 55 letek igen előnyös terápiás sajátságokkal rendelkeznek, éspedig mind toxicitásuk és toleranciájuk, mind pedig biológiai aktivitásuk, nevezetesen szedatív, ’ antikon vulzív és gyulladásgátló hatásuk igen kedvező. I. Toxikológiai vizsgálatok Az I és II általános képletű vegyületek kitűnő toleranciát és alacsony toxicitást mutatnak. 65 Orális beadás esetén a vegyületek Miller és Tainter módszerével meghatározott akut toxicitására nézve egéren végzett vizsgálatok alapján azt talál, tűk, hogy az egy testsúly kg-ra számított 24 órás LDS 0 érték valamennyi vegyület esetében 400 mg-nál nagyobb. Az előbb említett módszerrel meghatároztuk a toxiéitást intravénás beadás esetén is. Azt találtuk, hogy az egy testúly kg-ra számított 24 órás LDS0 érték az 1. számú vegyületre 154 mg, a 2. számú vegyületre 89 mg, a 10. számú vegyületre 184 mg, a 11. számú vegyületre 130 mg, a 12. számú vegyületre 350 mg, a 18. számú vegyületre 65 mg, a 22. számú vegyületre 90 mg, a 24. számú vegyületre 96 mg, és a 31. számú vegyületre 105 mg. Megvizsgáltuk továbbá különféle állatfajokon az akut, krónikus, szubkrónikus és a késleltetett toxicitást. A kísérletek során végrehajtott biokémiai, mikroszkópos és makroszkópos vizsgálatok eredményeként megállapítottuk, hogy semmiféle lokális vagy szisztemikus reakciót, illetve zavart nem lehet tapasztalni a vizsgált vegyületek beadása után. II. Farmakológiai vizsgálatok 1. Szedatív hatás A) A kísérleti állatok viselkedésének vizsgálata Ezt a kísérletet Sámuel Irwin módszerével végeztük (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug Evaluation). Az I és II általános képletű vizsgálandó vegyületeket 100 mg/kg dózisban orálisan beadtuk egereknek. A kezelt állatokat a vizsgált vegyület beadása után 4 órán át tartottuk megfigyelés alatt. Megfigyeltük az állatok viselkedését, valamint mértük különféle fiziológiai paraméterüket, nevezetesen hőmérsékletüket, szívritmusukat és légzési sebességüket. Azt tapasztaltuk, hogy a vizsgált vegyülettel kezelt állatok motorikus aktivitása és izomtónusa jelentősen lecsökkent, ugyanakkor lecsökkent az állatok ébersége és gyengült az állatok reakciója a zajra és a környezetre. B) A hipnotikumokra kifejtett hatás vizsgálata Az I és II általános képletű vegyületek jelentősen potenciálják a hipnotikumok hatását. Kísérleteinkben azt tapasztaltuk, hogy ha egerek egy csoportjának nátrium-pentobarbitál infrahipnotikus dózisának intraperitoneális injekció alakjában való beadása előtt 30 perccel a vizsgált vegyületek 100 mg/kg dózisát adjuk be orális úton, akkor ezek a kísérleti állatokon a kontrolihoz képest jelentős barbiturát-potenciáló hatást fejtenek ki. Azt tapasztaltuk ugyanis, hogy a kezelt csoportban lényegesen megnőtt az alvó állatok száma, továbbá az átlagos elalvási idő és az alvás időtartama. A kísérletek eredményeit az I. táblázatban adjuk meg. 6
