178023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17ß-npentil-spartein túlsavanyított borkősavas és fumársavas új sóinak előállítására
3 178023 4 til-spartein — ilyen típusú sóit a szakirodalomban eddig még nem ismertették. A „túlsavanyított sók” megjelölésen a leírásban és az igénypontsorozatban olyan sókat értünk, amelyek egy bázismolekulára vonatkoztatva 2,1-nél 5 több (előnyösen 2,3-nél több) savmolekulát tartalmaznak. Ezeket a túlsavanyított sókat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy 17|5-n-pentií-sparteint és a megfelelő savat 1:2 és 1 :10 közötti mólarányban tartalmazó oldatot készítünk. Ebből1(1 az oldatból kristályos formában válik ki a túlsavanyított 17/3-n-pentil-spartein-só, amelyet elkülönítés után kívánt esetben száríthatunk, illetve kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel tisztíthatunk. 15 Ezzel az eljárással például olyan stabil fumársavas sókat állíthatunk elő, amelyekben a bázis és a sav mólaránya 1 :2,5 és 1 :3,0 közötti érték. A sóképzéshez savként különösen előnyösen 20 használhatunk fel L(+)-borkősavat. Amennyiben a kristályosításhoz felhasznált oldatban a bázis és az L(+)-borkősav mólarányát 1:1 és 1 :10 között változtatjuk, termékként olyan túlsavanyított savaddíciós sót kapunk, amelyben a bázis : sav mólarány -5 csupán 1 :2,5 és 1 :2,8 között változik, és a só többszöri átkristályosítása esetén sem csökken a savtartalom 1 :2,3 mólaránynál kisebb értékre. A találmány szerint előállított túlsavanyított 30 savaddídós sók értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Miként az 1. táblázat adataiból megállapítható, a túlsavanyított 17/3-n-pentil-spartein-L(+)-tartarát farmakológiai tulajdonságai kedvezőbbek a sparteinénél, és e vegyület aktivitása 35 gyakorlatilag megegyezik a gyógyászati szempontból nem alkalmazható pentilspartein-diperklorát aktivitásával. Az 1. táblázatban az „érzéketlenség” megjelö- 40 lésen azt a hatóanyagkoncentrációt értjük (pmól/liter egységekben kifejezve), amely a funkcionális érzéketlenségi időt a kiindulási érték 125%-ára növeli. A „kontrakciós erő” megjelölésen azt a /imól/liter egységekben kifejezett hatóanyagkoncent- 45 rációt .értjük, amely a kontrakciós erőt a kezdeti érték 75%-ára csökkenti. A funkcionális érzéketlenségi időt és a kontrakciós erőt izolált tengerimalac-szívpitvaron határoztuk meg Govier módosított módszerével [W. C. Govier: J. Pharm. Exp. Ther. 50 148, 1000 (1965)]. A toxicitási vizsgálatokat egereken végeztük. A hatóanyagot intraperitoneális úton adtuk be az állatoknak, és 8 nappal az egyetlen hatóanyagdózis 55 beadása után J. P. Litchfield és munkatársai módszerével [J. Pharm. Expt. Ther. 96, 99 (1949)] meghatároztuk a hatóanyagok LDS0-értékét. A pmól/liter egységekben kifejezett LDS0-értékeket ugyancsak az 1. táblázatban közöljük. Az 50 1. táblázatban az „(A) vegyület” megjelölésen a túlsavanyított 17ß-n-pentil-spartein-L(+)-tartaratot, a „(B) vegyület” megjelölésen a 17/í-n-pentil-spartein-diperklorátot, a „(C) vegyület” megjelölésen pedig a spartein-szulfátot értjük. 65 1. táblázat Vizsgált jellemző (A) vegyület (B) vegyület (C) vegyület érzéketlenség 9,1 7,7 33,9 Kontrakciós erő 22,1 19,2 959 LDS0 i- P-262 283 202 A túlsavanyított savaddíciós sók további igen kedvező sajátsága — nagy stabilitásukon túlmenően -- az, hogy vízben igen jól oldódnak. 100 g 22 °C-os víz például 100 g-nál nagyobb mennyiségű 17j3-n-pentil-spartein-L(+)-tartarátot képes feloldani. A túlsavanyított savaddíciós sók vizes oldatainak stabilitása is kiváló. A találmány szerint előállított túlsavanyított savaddíciós sókat a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával önmagukban ismert módszerekkel gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, mely eljárás azonban nem képezi a találmány tárgyát. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi 1—11. példákban részletesen ismertetjük. 1-11. példa Az 1—10. példában az újtípusú túlsavanyított savaddíciós sók előállítását ismertetjük, míg a 11. példát összehasonlítás céljából közöljük. A 17/3-n-pentil-sparteint a 2. táblázatban megadott X mennyiségű forró oldószerben oldjuk, majd ehhez az oldathoz hozzáadjuk a sav Y menynyiségű forró oldószerrel készített oldatát. Az oldat lehűlésekor kikristályosodó fehér csapadékot leszűrjük, kevés hideg oldószerrel mossuk, végül 120 ®C-on vákuumban szárítjuk. A kapott só összetételének meghatározása során a 17j3-n-pentil-spartein-bázis mennyiségét jégecet és ecetsavanhidrid elegyében perklórsavval végzett titrálással határozzuk meg, míg a savat víz és izopropanol elegyében nátriumhidroxiddal titráljuk. A kiindulási anyagként felhasznált 170-n-pentil-sparteint a 23 60 475 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban ismertetett eljárással állítjuk elő 17-hidroxi-sparteinből. Ezt az utóbbi vegyületet a P 28 25 117 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban ismertetett eljárással állítjuk elő. A felhasznált reagenseket és a reakciókörülményeket a 2. táblázatban, a hozam-adatokat és a termékek azonosítási állandóit pedig a 3. táblázatban közöljük.
