178020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,9 -dioxatriciklo [4,3,1,0(3,7fölül, kicsivel)]dekánok előállítására
178020 4 R., és Rs közül az egyik hidrogénatomot és a másik 1-4 szén atomos alkoxi- vagy benziloxi-csoportot képvisel, és a 10.11-helyzetű kettőskötés adott esetben hidráivá Miét) módon, hogy a) valamely (VIII) általános képletű 2,9-dioxatriciklo[4,3,l,03,7]dekánt (mely képletben X jelentése jód-, bróm- vagy klóratom, R) jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxil- vagy acetoxi-csoport, vagy R) jelentése hidroxil-csoport és R3 jelentése hidrogénatom, vagy Rá és R3 együtt oxigénatomot képeznek és R4 és R5 jelentése a fent megadott), valamely (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben Rt jelentése a fent megadott), vagy b) Rí helyén egy (A) általános képletű csoportot, Rg helyén hidrogénatomot és R9 helyén 1-6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (X) általános képletű tercier benzilamin-származékot (mely képletben R jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport és R13 jelentése 1—4 szénatomos alkilvagy benzil-csoport) hidrogenolízisnek vetünk alá, vagy c) Rí helyén egy (A) általános képletű csoportot és R8 és R9 helyén metil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő primer amint formaldehid segítségével reduktív metilezésnek vetjük alá, d) kívánt esetben a 10,11-helyzetben levő kettőskötést hidráljuk, és/vagy e) kívánt esetben egy 4-hidroxi-vegyületet önmagában ismert módon acilezünk vagy karbamoilez.ünk, és;vagy f) kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű 2,9-dioxatricíklo[4,3,l,03,7]dekánt gyógyászatit ag alkalmas sójává alakítunk. A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületeknek patkányon EEG szerint kimutatott, a mélyávásra és párádoxal-alvásra kifejtett előnyös hatásai, továbbá egyéb szedatív tulajdonságai és igen alacsony toxicitása az alváskutatás legújabb követelményeinek is megfelelnek. Jelenleg egyetlen olyan altatószer sincs forgalomban, mely a szervezet regenerálódása szempontjából fontos paradoxal-alvás sokszorozására képes lenne. Az (I) általános képletű vegyületek új meglepő hatását a (II) képletű piperidino-származék példáján mutatjuk be, A (II) képletű vegyületet hidrokloridja (jelzőszám 1973) és hidrogéntartarátja (jelzőszám 2961) alakjában vetjük alá farmakológiai vizsgálatnak. E vegyületek fehér egéren végzett screenelés során már 10 mg/kg p. o. dózisban jelentős mértékben meghosszabbítják a hexobarbital-alvásidőt a benzodiazepin vagy barbiturát típusú altatókra jellemző antikonvulzív hatás kifejtése nélkül. Motilitás-tesztben a csillapító hatás EDS0 értéke 3 mg/kg p. o. A szedatív hatást patkányon is igazoljuk. Patkányok alvási fázisaiban újszerű EEG-hatás jelentkezik: 2,5-80 mg/kg p. o. dózisban a paradoxal-alvás és mélyalvás erős megsokszorozódása az ébredési fázis csupán kismértékű csökkenése mellett. E hatásokat 4-órás és 8-órás megfigyelési idő esetén egyaránt észleltük. A hidroklorid LD50 értéke egéren 1136 mg/kg p. o., illetve 406 mg/kg i. p. Hasonló kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi vegyületek is: A (Ha) képletű 10,11-dehidro-származék (jelzőszám 2973), a (III) és (IV) képletű pirrolidino-származékok (jelzőszám 1971 és 2005) és az (V) képletű morfolino-származék (jelzőszám 1972). Hasonló hatást fejt ki a (VII) képletű szekunder amin, valamint az I—VI. táblázatban felsorolt többi (I) általános képletű vegyület is. A találmányunk tárgyát képező eljárás a) változata szerint a tercier aminok a (VIII) általános képletű halogén-vegyületek adott esetben katalizátor jelenlétében végrehajtott speciális aminolízisével állíthatók elő. Oldószerként előnyösen az amin-komponenst alkalmazhatjuk, azonban e célra aprotikus oldószerek (pl. dimetilformamid) is szolgálhatnak. A kapott amint a példákban leírt módon - adott esetben a 10,11-helyzetű kettőskötés redukciója és a 4-helyzetű szubsztituens átalakítása után — kívánt sóvá alakítjuk. A szekunder aminok a (X) általános képletű tercier benzilamin-származékokból (mely képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport és R13 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy benzil-csoport) hidrogenolitikus debenzilezéssel állíthatók elő. A (XI) általános képletű dimetilamino-származékok (mely képletben R!3 jelentése a fent megadott) a megfelelő primer aminokból formaldehiddel végrehajtott reduktív metilezéssel állíthatók elő. A (VIII) általános képletű 3-klór-, bróm- vagy jódmetil-vegyületeket — attól függően, hogy savas ágensként sósavat, hidrogénbromidot vagy hidrogénjodidot alkalmazunk-e - a 2 129 507 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratban leírt módon állíthatók elő. A 4-/3-hidroxi-vegyületeket a 4-dekanonon keresztül a 2 027 890 és 2 306 118 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratokban leírt módon átalakíthatjuk a 4a-hidroxi-vegyöletekké, a reakció a 3-halogénmetil- és 3-metilamino-vegyületekkel egyaránt elvégezhető. Az I—VI. táblázatban szereplő forgatási értékeket sókra vízben vagy szabad bázisokra metanolban határoztuk meg. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa A (Ha) képletű 3-piperidinometil-4j3-hidroxi-8-metoxi-10-metilén-2,9-dioxatriciklo[4,3,1,03,7]dekán előállítása a (VIII) jelű 3-jódmetil-4/3-acetoxi-8-metoxi-10-metilén-2,9-dioxatriciklo[4,3,l ,03,7 jdekánból. 190 g (VIII) jelű vegyületet és 250 g nátriumhidrogénkarbonátot 50 ml piperidinben felveszünk. 5 10 5 10 25 30 35 40 45 50 55 60 65
