178015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-metil-izoxazol-4-karbonsav (4-trifluormetil)-anilid előállítására
3 178015 4 din, pikolin vagy kinolin vagy a feleslegben alkalmazott (II) képletű anilin - jelenlétében 0 és 160 °C hőmérsékleten, előnyösen 20 és 80 °C hőmérsékleten. A reakció idej® néhány perc és 2 óra közötti lehet. A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű 5-metil-izoxazol-4-karbonsav-származékok a 634 286 számú német szabadalmi leírás szerint állíthatók elő etoxi-metilén-acetecet-észter hidroxil-aminnal 5-metil-izoxazol-4-karb onsav-észterré történő átalakítása, majd a kapott észter 5-metil-izoxazol-4-karbonsavvá történő savas elszappanosítása — például ecetsav és koncentrált sósav 2 :1 arányú elegyével —, majd a kapott karbonsavnak szokásos módszerekkel karbonsav-halogenidekké, -észterekké, -anhidridekké történő átalakítása révén. A b) eljárásváltozat szerint a (II) képletű 4-trifluormetil-anilint célszerűen legalább ekvimoláris mennyiségű diketénnel vagy reakcióképes acetecetsav-származékkal - például Cj.4-alkil- vagy aril-acetoacetáttal, előnyösen metil-, etil-, fenil- vagy 2,4-diklór-fenil-acetoacetáttal, vagy valamilyen acetecetsav-halogeniddel - reagáltatjuk, célszerűen a reakció körülményei között a reakciópartnerekkel szemben indiferrens megosztó- vagy oldószerben- például valamilyen nitrilben - mint aceto-nitril —, valamilyen éterben — mint dietil-éter, tetrahidro-furán vagy dioxán - 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten. A reakció ideje 10 perc és 3 óra közötti. A kapott (IV) képletű acetecetsav-anilidet célszerűen legalább ekvimoláris mennyiségű (V) általános képletű ortohangyasav-észterrel és előnyösen 2-4-szeres moláris feleslegben alkalmazott savanhidriddel - célszerűen valamilyen 4-6 szénatomos alkifás savanhidriddel, előnyösen ecetsavanhidriddel — 30 perc és 3 óra közötti ideig 80—150° C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén melegítjük. A kapott (VI) általános képletű 2-alkoximetilén-acetecetsav-anilid-származékot izoláljuk, majd célszerűen legalább ekvimoláris mennyiségű hidroxil-aminnal reagáltatjuk szerves oldószerben vagy oldószerelegyben — előnyösen metil-, etil-, propil- vagy i-propil-ákohdban — adott esetben legfeljebb 1 térfogatrész szerves oldószerre vonatkoztatva 2 térfogatrész, előnyösen legfeljebb 1 térfogatrész víz jelenlétében 0 és 130 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten. A reakció ideje néhány perc és 5 óra közötti. A b) eljárásváltozatban közbenső termékként alkalmazott (IV) képletű acetecetsav-(4-trifluormetil)-anilid és (VI) általános képletű 2-alkoximetilén-acetecetsav-anilid-származékok új vegyületek. Ezek a vegyületek is hatásosak, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásúak és így alkalmazhatók gyógyszerként. Az (I) képletű reakciótermék - adott esetben a melléktermékek leszűrése és a szűrlet bepárlása után - kristályos formában válik ki, amennyiben szerves oldószerben dolgozunk. Vizes reakcióelegyből a terméket poláros szerves oldószerrel - mint metilén-klorid, kloroform vagy triklór-etilén — történő ex frakció, majd az extraktum bepárlása után kapjuk meg. A terméket ezután átkristályosítással tisztíthatjuk. Az átkristályosításhoz alkalmazhatunk szerves, előnyösen mérsékelten poláros oldószert - mint toluolt —, dimetil-benzolt, benzolt, ciklohexánt, metanolt vagy etanolt vagy ezeknek a keverékét. A találmány szerinti (I) képletű izoxazol-származék farmakológiai tulajdonságai révén gyógyszerekként, különösen reuma elleni, gyulladáscsökkentő, lázcsillapító és fájdalomcsillapító szerekként, valamint a multiple sklerózis kezelésére alkalmazhatók. Adagolhatok önmagukban — adott esetben mikrokapszulák formájában — vagy megfelelő hordozóanyagokkal együtt. A találmány tárgyát képezik tehát a gyógyszerkészítmények is, melyek az (I) képletű vegyületet tartalmazzák, adott esetben a szokásos fiziológiai szempontból megfelelő hordozóanyagokká, hígítószerekkel és/vagy adalékanyagokká. A készítmények adagolhatok orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy rektálisan. Megfelelő szilárd vagy folyékony gáenikus készítmények például a granulátumok, porok, tabletták, kapszulák, kúpok, szirupok, szuszpenziók vagy cseppek, váamint a késleltetett hatóanyagleadású készítmények. Leggyakrabban ákámazott hordozóanyagok például a kalcium-karbonát, kalcium-foszfát, különböző cukrok, keményítőfajták, cellulóz-származékok, zselatinok, növényi olajok, polietilén-glikolok, fiziológiai szempontból ártámatlan oldószerek. A táálmány szerinti (I) képletű vegyület ákámazható egyéb hatóanyagokkal — mint például antiurikopatikumokkal, trombociták aggregációját gátló anyagokká, egyéb fájdáomcsillapító szerekkel és más szteroid vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel —. Kiviteli példák az (I) képletű 5-metil-izoxazol-4- -karbonsav-(4-trifluormetil)-anilid előállítására. a) eljárásváltozat 1. példa 0,1 mól (16,1 g) - 150 ml aceto-nitrilben oldott - 4-trifluormetil-anilint [(II) képletű vegyület] szobahőmérsékleten cseppenként összekeverünk 0,05 mól (7,3 g) — 20 ml aceto-nitrilben oldott - 5-metil-izoxazol-4-karbonsav-kloriddal [(III) képletű vegyület]. A keverést 20 percig folytatjuk, majd a kiváó 4-trifluormetil-anilin-hidrokloridot leszívatjuk, kétszer 20 ml aceto-nitrillel mossuk és az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bepároljuk. így 12,8 g (az elméleti kitermelés 94,8%-a) fehér, kristályos 5-metil-izoxazol-4-karbonsav-(4-trifluormetil)-anilid-et [(I) képletű vegyület] kapunk, melynek olvadáspontja toluolból történő átkristályosítás után 166,5 °C. 2. példa 0,1 mól (16,1 g) - 150 ml vízben szuszpendált - 4-trifluormetÜ-anilint [(II) képletű vegyület] cseppenként összekeverünk 0,1 mól ( 14,6 g) 5-metil-izoxazol-4-karbonsav-ldoriddal [(III) képletű ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
