178012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására
7 178012 8 A napi hatóanyag-dózis orális adagolás esetén kb. 10-500 mg, míg intravénás adagoláskor kb. 1 -50 mg. A fenti dózis-tartományok csupán tájékoztató jellegűek és a ténylegesen alkalmazandó dózis az adott eset súlyosságától és az orvos előírásaitól függ. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 4,5 g (13 millimól) dietil-6-piperidino-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot argon-atmoszférában 60 ml toluollal elegyítünk és 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, a csapadékot leszűrjük és éterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta 5-piperidino-2- -oxo-2H-[ 1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]- pirimidin-7-karbaminsav-etilészter olvadáspontja 209—210 °C (bomlás). Kitermelés: 3,4 g. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 4 g (10 millimól) diizobutil-6-piperidino-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 1.4 g 5-piperidino-2-oxo-2H-[ 1,2,4]oxadiazolo-[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-izobutilésztert (op.: 188-190°C), 10,6 g (26 millimól) dibutil-6-piperidino-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 3.5 g 5-piperidino-2-oxo-2H-[ 1,2,4}• oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-butilésztert (op.: 187-190 °C), 12 g (0,0253 mól) dibenzil-6-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil ]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3- -oxidból kiindulva 6,8 g 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil ]-2-oxo-2H-[ 1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-benzilésztert (op.: 218 °C) állítunk elő. A kiindulási anyagként felhasznált dietil-6-piperidino-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot a következőképpen állítjuk elő: 8 g 6-amino-l,2-dihidro-l-hidroxi-2-imino-4-piperidino-l-pirimidin, 100 ml metilénklorid és 20 ml trietilamin elegyét keverés közben 5 °C-ra hütjük. Az elegyet 20 ml klórhangyasavetilészterrel elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át 5 °C-on, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml metilénkloriddd extraháljuk, 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék metilénklorid-éter-elegyből történő átkristályosítás után 161—162 °C-on olvadó 8,7 g dietil-6-piperidino-pirimidín-2,4-dikarbamát-3-oxidot kapunk. A fenti eljárással analóg módon klórhangyasavbutilészter felhasználásával 17%-os kitermeléssel dib ut il -6 -piperidino-pirímidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot (op.: 187-190 °C) és klórhangyasavizobutilészter felhasználásával 80%-os kitermeléssel diizobutil-6-piperidino-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot (op. : 138-139 °C) állítunk elő. A kiindulási anyagként felhasznált dibenzil-6 - [3,6-dihi dro- l(2H)-piridil]-2,4-pirimidin-dikarbamát-3-oxidot a következőképpen állíthatjuk elő: A) 144,5 g (1 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidint 2000 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót keverés közben 35 °C-ra melegítjük (kb. 15 perc), mikoris az anyag nagy része oldatba megy. Az elegyet 6-8 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 40 perc alatt 175 ml (kb. 1 mól) 40%-os jégecetes perecetsavat csepegtetünk be. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percen át 6—8 C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 2000 ml petrolétert adunk hozzá, további 1 órán át keverjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, 200 nü petroléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 158,3 g 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxidot kapunk, melynek analitikai tisztaságú mintája átkristályosítás után 193 °C-on olvad. B) 75 g (0,52 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidint 35 °C-on 1500 ml etanolban oldunk. Az oldatot -10 °C-ra hűljük és 100 g (0,57 mól) 3-klór-perbenzoesavnak 500 ml etanollál képezett oldatát 1 óra alatt lassan hozzácsepegtetjük. A szuszpenziót 7 órán át -10°C-on keverjük, majd egy éjjelen át 5 QC-on állni hagyjuk. A szuszpenziót 24 g nátriumhidroxidnak 100 ml vízzel képezett oldatával semlegesítjük. A szilárd anyagot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Tiszta 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxidot kapunk. Kitermelés: 62 g. 155 g (0,967 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxidot argon-atmoszférában 640 ml o-xilollal és 260 ml (2,83 mól) 1,2,5,6-tetrahidro-piridinnel elegyítünk és keverünk. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a belső hőmérséklet 115 °C-ról 123 °C-ra emelkedik. Az elegyet 5 °C-ra hűtjük, 40 g nátriumhidroxidnak 400 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és 1 órán át 5 °C-on keverjük. A képződő csapadékot szűrjük, 200 ml vízzel mossuk és 3000 ml vízből átkristályosítjuk. A kapott tiszta 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3- -oxid 263—265 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 112 g. 20 g (0,0965 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot 250 ml metilénkloridban és 50 ml N-etil-diizopropilaminban szuszpendálunk és 5 °C-ra hűtjük. Ezután 30 perc alatt 50 ml (0,352 mól) klórhangyasavbenzilésztert csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vizet csepegtetünk hozzá és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, káliumkarbonát felett szárítjuk és vákuumban 30 °C-on bepároljuk. A maradékot éter-etanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott dibenzil-6-[3,6-dihidro-l( 2H)-piridil ]-pirimidin- 2,4-dikarb amát-3-oxid 172 °C-on olvad. Kitermelés: 40,1 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5Ö 55 60 65 4
