178012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására

5

178012

6

A (VII) általános képletű vegyületek új anyagok és előállításuk a (IX) képletű 2,4-diamino-6-klór-pírimidin-3-oxid és egy (VI) általános képletű klórhangyasavészter reakciójával történik. A reakciót a (III) általános képletű vegyületek [vagy (IV) vagy 5 (V) általános képletű tautomerjeik] és a (VI) általános képletű klórhangyasavészterek reakciójánál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyületeket sóikká alakíthatjuk. A sóképzést pl. egy (I) általános 10 képletű vegyület és szervetlen bázis (pl. alkálifémhidroxidok mint pl, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid, alkáliföldfémhidroxidok pl. kalciumhidroxid) vagy szerves bázisok (pl. monoalkilaminok mint pl. metilamin, dialkilaminok pl. dimetilamin, 15 trialkilaminok pl. trietilamin, bázikus aminosavak pl. arginin, piperidin, aza-biciklo-oktánok vagy -nonánok pl. 3-aza-biciklo[3.2.1]oktán vagy 3-aza-biciklo[3.2.2]nonán stb.) reakciójával végezhetjük el.

Az (I) általános képletű vegyületek sóit más sókká 20 alakíthatjuk. Előnyösek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hosszantartó értékes értágító és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek és érszűkülettel összefüggő hipertónia kezelésére vagy perifériás véráramlászavaroknál értágítószerként alkalmazhatók, hatók.

A vérnyomáscsökkentő hatást ébren levő spontán hipertóniás patkányon a következő módszerrel határozhatjuk meg:

A szisztolés vérnyomást és a szívfrekvenciát a teszt-vegyület beadása előtt kétszer megmérjük. A teszt-vegyület-adagolás nyelőszonda segítségével naponta kétszer - reggel és délután - történik. Mindkét paramétert a beadás után 1, 3, 6 és 24 órával méljük és a kontroli-értékekhez viszonyított %-os változásokat kiszámítjuk. A szisztolés vérnyomást a patkány farok-artériáján közvetett módon méqük Gerold és társai [Helv. Physol. Acta 24, 58—69, (1966), Arzneimittelforschung 18, 1285 - —1287, (1968)] módszerével.

A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. A kontroli-értékektől való maximális százalékos eltéréseket és a hatás időtartamát (órában) 5 kísérleti mérés átlagaként adjuk meg.

Táblázat

Vérnyomás Szívfrekvencia

Tesztvegyület

Dózis

mg/kg p. o.

A%

hatás

időtartama

órában

A%

hatás

időtartama

órában

A

3-26

>24

+ 15

>24

10-35

>24

+ 20

>24

B

1-11

>24- 5

>24

10-32

>24

+ 21

>24

c

3-22

>24- 15

>24

10-29

>24

+ 13

>24

D

10-15

>24

+ 12

6

E

10- 8

<24- 6

<24

30-18

>24

+ 10

6

Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:

A = 5-piperidino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo- 50

[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-etilészter,

B = 5-piperidino-2-oxo-2H-[ 1,2,4 Joxadiazolo[2,3 -a]pirimidin-7-karbaminsav-izobutilészter, 55

C = 5-piperidino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-butilészter,

D = 5-(3-aza-biciklo[3.2.2]non-3-il)-2-oxo- 60-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin--7-karbaminsav-etilészter,

E = 5-[3,6-dihidro- l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[ 1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-benziIészter. 65

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, iners, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változtatását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak.

3