178001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinszerű hatással rendelkező új pentapeptidek és származékaik előállítására
9 178001 10 4. lépés: L-tirozil-D-alanil-glicil-L-fenüalanÜ-L-prolin 2,06 g (3 mmól) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro -OH-t (5. példa, 3. lépés) 40 ml metanol és 10 ml Himetilformamid elegyében feloldunk, majd palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, metanol-dimetÜformamid 1 :1 arányú elegyével mossuk, majd az oldatokat egyesítés után bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk, szárítás után újra feloldjuk 4 ml etanolban, és etilacetáttal kicsapjuk. A csapadékot kiszűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. 1,16 g (70%) cím szerinti pentapeptidet kapunk. Rf 0,3-0,4. Aminosav analízis: Pro = 1,02, Gly = l,0, Alá = 0,98, Tyr = = 1,0, Phe = 1 (vonatkoztatási alap). 6. példa L-Tirozü-D-alanil-glitil-L-fenüalanü-G -prolin-etüamid előállítása 0,7 g (1 mmól) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro -OH-t (5. példa, 3. lépés) 2 ml dimetüformamidban, feloldunk és hozzáadunk 0,1 g (1,24 mmól) etflamin-hidrokloridot, 0,17 ml (1,24 mmól) trietflamint, valamint 0,21 g (1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 1 napig állni hagyjuk, majd szűrés után 30 ml etilacetáttal hígítjuk. Az oldatot 0,5 n kénsavval, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A páriási maradékot (Rf 0,80—0,85) 30 ml metanolban feloldjuk, és palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 0,43 g (75%) cím szerinti pentapeptid-etilamidot nyerünk. Rf 0,34-0,44. 7. példa L-Tirozil-D-metionil-glicil-Gfenüalanil-L-prolin-hidroklorid előállítása 0,96 g (3 mmól) H-Gly-Phe-Pro-OH-t (5. példa, 1. lépés) 5 ml piridinben szuszpendálunk, és 0,42 ml (3 mmól) trietilamin, valamint 1 ,27 g (3 mmól) Boc-D-Met—OTCP hozzáadása után oldódásig keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet a 4. példa 1. lépésében leírt módon dolgozzuk fel. A páriási maradékként kapott anyagot (R$ 0,30-0,35) 10 ml 2n etüacetátos sósavval leöntjük és keverjük. Fél óra után a reakcióelegyet n-heptánnal hígítjuk, szűrjük, n-heptánnal mossuk és vákuumban kálium-hidroxid mellett szárítjuk. Az így nyert terméket (Rf 0,16-0,24) 5 ml piridinben szuszpendáljuk és 0,84 ml (6 mmól) trietilamin, valamint 1,32 g (2,5 mmól) Boc—Tyr—OPCP hozzáadása utiui oldódásig keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet a 4. példa 1. lépésében leírt módon dolgozzuk fel. A páriási maradékot 10 ml 2 n etüacetátos sósavban feloldjuk és fél óra keverés után 10 ml etüacetáttal hígítjuk, majd szűrjük, etüacetáttal mossuk és szárítjuk. 1,14 g (70%) cím szerinti pentapeptid-hidrokloridot nyerünk. Rf 0,35—0,45. Aminosav analízis: Pro = 0,98, Gly = 1,0, Met = 0,95, Tyr = 1,0, Phe = 1 (vonatkoztatási alap). 8. példa L-TirozU-D-norleucÜ-glicü-L-fenüalanü-L-prolin-hidroklorid előállítása 0,96 g (3 mmól) H-Gly-Phe-Pro—OH-ból (5. példa, 1. lépés) kündulva a 7. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1,27 g Boc—D—Met—OTCP helyett 1,06 g (3 mmól) Boc—D—Nie—ONP-t [R. Rocchi és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 91, 492 (1969)] használunk. 1,18 g (75%) cím szerinti pentapeptid-hidrokloridot nyerünk. Rf 0,35-0,45. Aminosav analízis: Pro = 1,0, Gly = 1,0, Nie = 1,05, Tyr = 0,98, Phe = 1 (vonatkoztatási alap). 9. példa L-Tirozü-D-metionü-glicÜ-L-fenüalanü-L-prolin-etüamid előállítása 1. lépés: g}icü-L-fenüalanü-L-prolin-etüamid-oxalát 3,7 g (13 mmól) Z—Pro—NH-Et-t [S. Shinagawa és M. Fujino: Chem. Pharm. BuU. 23, 229 (1975)] 50 ml metanolban feloldunk, és palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén (R? 0,2—0,3) a katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, az oldatokat bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 10 ml dimetüformamidban. 3,9 g (13 mmól) Z—Phe—OH, 1,75 g (13 mmól) 1-hidroxi-benztriazol és 2,7 g (13 mmól) diciklohexü-karbodiimid hozzáadása után a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 50 ml etüacetátban feloldjuk és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, 0,5 n kénsavval, és ismét vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárdjuk. A kapott terméket (Rf 0,63-0,68) 50 ml metanolban feloldjuk és palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és a metanolos oldat bepárlása után nyert maradékot (Rf 0,1-0,2) 10 ml piridinben feloldjuk, és hozzáadunk 2,09 g (10 mmól) Z-Gly-OTCP-t. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A páriási maradékot 50 ml etüacetátban feloldjuk és 0,5 n kénsavval mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml metanolban feloldjuk, és pallá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
