177986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-1,2-v 1,4-dihidro-pirido(3,4-E)asztriazin származékok előállítására
177986 4 ben megadott, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő, R4 jelentése hidrogénatom, valamely (11) altalános képletű 1,2- vagy 1,4-dihidro-piridol3,4-ej-asz-triazint, ahol R3 jelentése a fenti, R*4 jelentése hidrogénatom és Rs jelentése R6-td vagy R4-gyei együttesen kémiai kötés, vagy egy savaddíciős sóját adott esetben savmegkötőszer jelenlétében egy (III) általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk, ahol Rj jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése kilépő csoport, előnyöser halogénatom vagy egy R! -COO-- általános képlett csoport, ahol Rj jelentése a fenti, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag alkalmas savaddíciős sóvá alakítunk vagy egy kapott savaddíciős sóból az (I) általános képletű vegyületet bázissal felszabadítjuk. (III) vagy (Illa) általános képletű acilezőszerkém gyakorlatilag minden olyan karbonsavszármazékul alkalmazhatunk, amely szekunder aminok acilezésére használatos. így elsősorban karbonsavanhidrideket, karbonsavhalogenideket és karbonsavésztereket használhatunk. Ha a találmány szerinti b) eljárás értelmében a (II) általános képletű kiindulási vegyületbe egy acÜcsoportct viszünk be, akkor az acilezőszert általában 1—1,2 mólekvivalens mennyiségben vesszük. Célszerűen az acilezést közömbös szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Kívánt esetben savmegkötőszert is használhatunk. Abban az esetben, ha a találmány szerinti a) eljárás értelmében két alkanoil-csoportot viszünk be a (II) áltdánor képletű kiindulási vegyületbe, a (Illa) általános képletű acilezőszert olyan feleslegben használhatjuk, amely egyúttal a reakcióközeget is biztosítja. Különösen előnyös ez a megoldási mód alifás- és aromás karbonsavanhidridek illetve karbonsavhalogenidek esetén. Közömbös szerves oldószerként például halogénezett alifás szénhidrogéneket, így kloroformot, széntetrakloridot, aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt, dialkil-amidokat, így dimetilformamidot, dialkil-szulfoxidokat, így dimetilszulfoxidot, étereket, így dietilétert, dioxánt, tetrahidrofuránt, alifás szénhidrogéneket, így hexánt, benzint, valamint különféle oldószerelegyeket használhatunk. Olyan oldószerelegyek is használhatók, amelyek komponensei részlegesen vízzel is elegyednek. Az acilezést a reakciópartnerek reakciókészségétől függően általában 10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a (II) és (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületek reakciója során sav szabadul fel, azt a képződő reakciótermék is megkötheti, és ekkor közvetlenül az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját kapjuk. Ha viszont az (I) általános képletű vegyületeket a szabad bázis dákjában kívánjuk előállítani, az acilezést savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük. Savmegkötőszerként szervetlen vagy szerves bázisokat használhatunk, például alkálifémhidroxidot, így nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, alkáli földfémhidroxidot, így kdciumhidroxidot, alkálifémkarbonátot, így nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, alkálifémhidrogénkarbonátot, így nátriumhidrogénkarbonátot, tercier aminokat, így piridint vagy tridldl-amint, mint trietflamint. Természetesen úgy is eljárhatunk, hogy a (II) áltdános képletű kiindulási vegyületet savmegkötőszer dkdmazása nélkül acilezzük, és a kapott savaddíciős sóból az (I) általános képletű vegyületet bázissá felszabadítjuk. Bázisként például ugyanazokat az anyagokat használhatjuk, mint savmegkötőszerként. Kívánt esetben a kapott (I) áltdános képletű bázist szervetlen vagy szerves savvd egy másik gyógyászatiig dkdmas savaddíciős sóvá alakítjuk. A (H) áltdános képletű kiindulási 1,4-dihidro-pirido[3,4-e]-asz-triazinokat a 164 031 sz. magyar szabaddmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A (II) áltdános képletű kiindulási 1,2-dihidro-pirido[3,4-e]-asz-triazinokat a 168 502 sz- magyar szabaddmi leírás szerint állíthatjuk elő. A (III) áltdános képletű acilezőszerek áltdában ismert vegyületek, illetve ismert módszerekkel állíthatók elő (Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 11/2, 10-14, 16-19, 31-34]. Az (I) áltdános képletű új vegyületek akut toxicitását egereken vizsgáltuk perorális adagolássd. A kapott LDS0-értékeket az I. táblázat tartdmazza. I. táblázat Toxicitás Vegyidet (példa száma) LDso p- 0. mg/kg 1. 360 11. 500 12. 2000 17. 1400 18. 450 39. 1500 A vegyületek fájddomcsillapító hatását az ecetsav-writhing teszt alkdmazásávd vizsgdtuk egéren. 0,4 ml 0,5%-os ecetsav ip. beadása után 5 és 10 perc között számoltuk a writhing-reakciókat, és a kezelés után az 5 perc datti writhing-számot a kontroll érték százdékában fejeztük ki. Az állatokat az ecetsav beadása előtt 1 órával kezeltük a vizsgálandó vegyülettel illetve a hatóanyag nélküli vivőanyaggd, perorálisan. A kapott eredményeket a II. táblázatban tüntetjük fel, amelyben megadjuk az EDjo és a terápiás index értékét. A vegyületek gyúlladásgátló hatását Winter módszerével vizsgáltuk patkányon [J. Pharmacol. Exp. Then, 141, 369 (1963)]. 0,1 ml 1%-os carrageenin-szuszpenziót adtunk be az állat egyik hátsó végtagjának tdpbőre dá. A láb térfogatát a gyulladáskeltő szuszpenzió beadása előtt és azután 3 órávd mértük higanyos pletizmometerrel. A vizsgált vegyületet p. o. adtuk be az állatoknak. A Hl. táblázatban azt a dózist tüntetjük fel, amely 30%-os gátlást biztosít (szignifikáns gátló dózis). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
