177970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új glükózamin-származékok előállítására
33 177970 34 9,1 g benzil-2-acetamido-4,6-0-benzilidén-3- -O-karboximetrl-2-dezoxi-a-D-glükopiranozid 100 ml N,N-dimetilformamid és 2,77 ml trietilamin elegyével készített oldatához 5,6 g L-alanil-D-glutaminsav-bisz-metilamid-hidrokloridot és 5,1 g 2-etoxi-N-etoxi-karbonil -1,2-dihidrokinolint adunk, és 48 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk, az olajos maradékhoz vizet adunk, az oldhatatlan részt kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Ezt a terméket még kétszer keverjük fel éterrel, szűrjük, és szárítjuk. így a benzil-2-acetamido-4,6-0-benzilidén-2-dezoxi-3- -0-/[L-l-(D-l,3-bisz-metilkarbamoil-propil)-karbamoil-etil]-karbamoil-metil/-a-D-glükopiranozidot kapjuk. Enyhén savas körülmények között - mint ahogy a 29. példában leírtuk - 60%-os ecetsavvá végzett hidrolízissel a benzilidéncsoportot lehasítjuk. A keletkezett termék a benzil-2-acetamido-2-dezoxi-3-0-/[L-l-(D-l,3- -brsz-metilkarbamoil-propil)-karbamoil-etil]-karbamoil-metil/-a-D-glükopiranozid. 36. példa Benzil-2-acetamido-3-0-/[L-l -(D-l -karbamoil-3-karboxi-propil)-karbamoil-2-hidroxi-etil]-karbamoil-metil/-2-dezoxi-a-D-glükopiranozid 5%-os oldatát 5%-os páládium-szén katáizátor jelenlétében hidrolizáljuk, szüljük, és fagyasztva szárítjuk. így a 2-ace tami do-3-0-/[L-l -(D-l -karbamoil-3- -karboxi-propil)-karbamoil-2-hidroxi-etfl]-karbamoil-metil/-2-dezoxi-D-glükózt kapjuk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,7 g benzrl-2-acetamido-3-0-karboximetil-2-dezoxi-a-D-glükopiranozid és 1,38 ml trietilamin 150 ml tetrahidrofuránná készített oldatához 3,26 g L-szerin-D-izoghrtamin-terc-butilészter-hidrokloridot és 2,6 g 2-etoxi-N-etoxikarbonil-l,2-dihidrokinolint (EEDOl) adunk, és 20 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Az oldószer lepárlása után a maradékot kloroform-metanol 9 :1 arányú elegyben oldjuk, ezt az oldatot vízzel, jéghideg 2 n sósavval, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattá és vízzel mossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így a benzil-2-acetamido-3-0-/[L-l-(D-l-karbamoil-3-karboxi-propfl)-karbamoil-2-hidroxi-etil]-karbamoil-metil/-2-dezoxi-a-D-glükopiranozid-terc-butilésztert kapjuk. Enyhén savas körülmények között - mint a H. példában leírtak - végzett hidrolízissel a terc-butilésztert hidrolizáljuk, így a benzil-2-acetamido-3-0-/[L-l-(D-l-karbamoil-3-karboxi-propil)-karbamoil-2-hidroxi-etil]-karbamoil-metil/-2-dezoxi-«-D-glükopiranozidot nyerjük. 37. példa Benzil-2-acetamido-3-0-/[L- 1-(D-1 -karbamofl-3-karboxi-propil)-karbamoil-butfl]-karbamoil-metil/-2-dezoxi-a-D-glükopiranozid 1 :1 arányú me- i tanol-víz eleggyel készített 5%-os oldatát 5%-os palládium-szén katáizátor jelenlétében hidráljuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot desztillált vízben oldjuk, és fagyasztva szárítjuk. így a 5 2-acetamido-3-0-/[L-1 -(D-1 -karbamoü-3-karboxi-prq>il)-karbamoil-butil]-karbamoil-metil/-2- -dezoxi-D-glükózt kapjuk. A kiinduláá anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 3,7 g benzil-2-acetamido-3-0-karboximetil-2-dezoxi-a-D-glükopiranozid és 1,38 ml trietüamin 100 ml tetrahidrofuránná készített oldatához 3,28 g L-norvalin-D-izoglutamin-terc-butilészter hidrokloridot és 2,6g 2-etoxi-N-etoxikarbonil-l,2-di- 15 hidrokinolint adunk, és 24 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet a 38. példában leírt eljárás szerint dolgozzuk fel. így a benzil-2-acetamido-3-0-/[L-l-{D-l-karbamotI-3-karboxi-propil)-karbamoil-butil]-karbamoil- 20 -metil/-2-dezoxi-a-D-glükopiranozid-terc-butilésztert kapjuk. A terc-butilésztert enyhén savas körülmények között hidrolizálva hasítjuk. 25 38. példa 8,3 g benzil-3-0-/[L-l-(D-l-karbamoil-3- -karboxi-propil)-karbamoil-etil]-karbamoil- 3Q -metil/-2-dezoxi-2-sztearoüamido<r-D-glüko-piranozid-benzilészter 200 ml jégecettel készített oldatát 5%-os páládium-szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrájuk. Feldolgozás után a 35 3-0-/[L-l-(D-l-karbamoil-3-karboxi-propil)-karbamoil-etil]-karbamoil-metil/-2-dezoxi-2- -sztearoilamido-D-glükózt kapjuk fehér por áakjában. Az ákámazott kiindulási anyagot a következő- 40 képpen állíthatjuk elő: 6,2 g benzü-4,6-0-benzilidén-2-dezoxi-2-sztearoilamido-a-D-glükopiranozid 150 ml N,N-dimetilformamiddá készített oldatához 0,75 g nátriumhidrid pract.-ot adunk, és másfél órán át keverjük 40°-on. 45 Ezután a reakcióelegyet -5°-ra hűtjük le, majd 2,2 ml brómetilacetátot adunk hozzá, és 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 10 ml jégecetet és 400 ml desztillát vizet adunk hozzá, majd kloroformmá extrahájuk, a szerves fázist vízzel 50 mossuk, szárítjuk, majd szárazra párájuk. A keletkezett benzrl-4,6-0-benzilidén-3-0-katbcximctil-2- -dezoxi-2-sztearoil amido-a-D-gl »köp- ranozuí•etilésztert etanolból kristályosítunk át. Olvadáspontja 151-154°, [a]l° = +94° * 1 ° (kloroformban, c = 1,186). 23,4 g benzil-4,6-0-benzilidén-3-0-karboxi-metü-2-dezoxi-2-sztearoilamido-a-D-glükopiranozid-etilészter 334 ml metanol és 334 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 50,1 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd 90 percen ‘át keverjük 50°-on, ezután bepárdjúk. A maradékot jeges vízzel keverjük össze, a terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és etanából átkristáyosítjuk. 17
