177958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-[4-(4-klór-benzoil-amino-etil)-fenoxi]-izovajsav előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEfRÁS 177958 Bejelentés napja: 1979. V. 11. (BO-1781) Nemxetköi: osztályozás: C 07 C 103/78 Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1978. V. 12. (P 28 20 759.2.sz.) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. VII. 28. Megjelent: 1982. X. 29. Feltaláló: Szabadalmas: dr. Beyer Peter vegyész, Maimheim-Wallstadt, Német Szövetségi Köztársaság Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás a-[4-(4-klór-benzoiI-amino-etil)-fenoxi]-izovajsav előállítására 1 2 A találmány tárgya javított eljárás az I képletü 2-[4-(4-klôr-benzoilamino-etil)- fenoxi]-2-metil-propionsav (= a-[4-(4-klór-benzoil-amino-etil)-fenoxi]-izovajsav), valamint farmakológiailag elviselhető sói előállítására. Ez a vegyiilet igen értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkezik, lipid-szint és koleszterin-szint csökkentő hatása van, és az ismert Clofibrat hatását jóval felühnűlja. Az eddig leírt előállítási eljárásnál a 21 49 070 10 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás szerint tiramint [4-(2-amino-etil);fenoltJ 4-klór-benzoil-kloriddal reagáltatnak, a kapott di-(4-klór-bénzoil)-származékot káliumhidroxiddal metanolban N-(4-klór-benzoil)-tiraminná el- 15 szappanosítják, és ezt egy reakcióképes karbonsavval, illetve a megfelelő észterrel reagáltatják. Reakcióképes vegyűletként például az a-brőm-izovajsav, illetve ennek észterei váltak be. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy az alkalmazott a-bróm- 20 -izovajsav, illetve ennek észterei viszonylag drágák. Ezen túlmenően a fenol és az a-bróm-izovajsav, illetve ennek észterei reagáltatása hosszú időt - éspedig mintegy 70 órát - igényel, továbbá nagy a gépi idő és nagy az energiafogyasztás. Az előnyben részesített, a-bróm-izovajsawal, illetve ennek észtereivel végzett reakciónál egy nehezen tisztítható közbenső termék keletkezik, a feldolgozás során a mérgező a-bróm-izovajsav-észter maradékát el kell távolítani, ami környezetvédelmi 30 szempontok és a könnyeztető hatás miatt problematikus. A közbenső terméket hidrolizálni kell, ennek során oldásközvetítőként szerves oldószert kell alkalmazni, és további energiaköltségek jelentç keznek. Mivel a végtermék a kiindulási anyagként alkalmazott fenollal erősen szennyezett, nátriumkarbonáttal a savat el kell különíteni a fenoltól. A találmány feladata az a-[4-(4-klór-benzoil-amino-etil)-fenoxi]-izovajsav előállítására szolgáló fenti eljárás olyan módosítása, hogy az alacsonyabb környezeti hőmérsékleten elvégezhető legyen, és ennek ellenére nagy kitermeléssel tiszta termékhez vezessen, és ezáltal gazdaságosabb legyen, mint a szokásos eljárások, ezen túlmenően a környezetet lehetőleg nem szennyező és nem költséges reakciókomponensek alkalmazásával kivitelezhető legyen. A feladatot meglepő módon azáltal oldjuk meg, hogy a reakcióképes karbonsav-komponenst nem mint ilyet alkalmazzuk, hanem intermedierként képezzük, ennek megfelelően N-(4-klór-benzoü)-tiramint acetonnal és kloroformmal alkálifémhidroxid jelenlétében reagáltatunk. A találmány szerinti 1 mól N-(4-klór-benzoil)-tiramint 20-100 mól acetonnal, 2-10, előnyösen 3—6 mól kloroformmal és 1 mól kloroformra számítva 3-4, előnyösen 3,2-3,5 mól alkáliéval reagáltatunk, körülbelül 10-40 °C, előnyösen 15—30 °C, különösen előnyösen 20-25 °C hőmér-177958
