177958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-[4-(4-klór-benzoil-amino-etil)-fenoxi]-izovajsav előállítására
3 177958 4 j. sékleten. Alkáliaként előnyösen nátrium- vagy káliumhidroxidot vagy -karbonátot alkalmazunk. Az aceton feleslege egyidejűleg oldószerként is szolgál. A reakcióképes karbonsav-komponens képzését Ch. Weizmann és szerzőtársai, J. American Chemical Society, Vol. 70, (1948), 1153 és A. Merz és szerzőtársai, Chem. Bér. 110, 96 ismertetik. Mint az A. Merz és szerzőtársai által a Chem. Bér. 110, 96., különösen a 99. és 100. oldalon közöltekből kitűnik, körülbelül 56 °C-os acetonból és kloroformból lúgos közegben a-hidroxi-izovajsavból (kitermelés 55%), metakrilsavból (kitermelés körülbelül 10%) és csak kevés a-klór-izovajsavból álló keverék képződik. Mivel az a-hidroxi-izovajsav és a metakrilsav fenollal nem reagál kívánt módon, meglepő volt, hogy a találmányunk szerinti reakciókörülményeknél a kívánt végtermék, a 2-[4-(4-klór-benzoil-amino-etil)-fenoxi]-izo vajsav olyan kitermeléssel keletkezik, amely az eddig alkalmazott eljárások kitermelését az elméleti érték több, mint 20%-ával, maximálisan több mint 40%-ával meghaladja. Ezért feltételezhető, hogy az említett reakciókörülmények között az a-klór-izovajsav, illetve a megfelelő reagáló előtermékek, így a 2,2-diklór-3,3-dímetíl-oxirán és a 2-oxo-3,3-dimetil-oxirán, mint labilis közbenső termékek lényegesen nagyobb koncentrációban keletkeznek, mint az a fentiekben említett irodalom szerint várható volt. A találmány szerinti eljárásnál a kiindulási anyagok olcsóbbak. A reakcióidő lényegesen rövidebb, legfeljebb 2 óra a visszafolyatás hőmérsékletén, ezenkívül energiát sem kell betáplálni. Azonnal a végtermék keletkezik, amely könnyen tisztítható. A feldolgozásnál csak viszonylag ártalmatlan melléktermékeket, például hidroxi-izovajsavat kell eltávolítani. A találmányt a következő példa kapcsán ismertetjük közelebbről. Példa N-(4-klór-benzoil)-tiramin 205,5 g (1,5 mól) tiraminnak 310 g (7,75 mól) nátriumhidroxidot tartalmazó, 2,25 liter vízzel készített oldatát 5 g aktívszénnel kezeljük, az oldatot 5 °C-ra hűtjük, körülbelül 40 perc alatt jó keverés közben 600 g (3,428 mól) 4-klór-benzoil-kloriddal elegyítjük 5 °C-on, majd 15 percig 5 °C-on utánkeveijük. Ezt követően 2 órán keresztül külső hűtés nélkül keveijük, ennek során a belső hőmérséklet lassan 28 °C-ra emelkedik. 4,5 liter metanol hozzáadása után 3 órán keresztül 55 °C külső hőmérsékletnél tovább keveijük. Ezután a reakcióoldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 °C-ra lehűtjük, körülbelül 350 ml tömény sósavval 5—10 °C-on 4,3-4,5 pH-értékre állítjuk be, és 15 percig utánkeveijük. Ekkor kicsapódik az N-(4-klór-benzoil)-tiramin és a 4-klór-benzoesav keveréke. Leszívatás után részletekben 800 ml vízzel utánmossuk, a nedves maradékot részletekben 6 liter telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba adagoljuk, és szobahőmérsékleten 3 órán át utánkeveijük. Ezt követően leszívatjuk, részletekben 800 ml vízzel mossuk, és légkeringtetős szárítószekrényben 60 °C-on éjszakán át szárítjuk. A nyers kitermelés 358 g (az elméleti érték 87%-a, az alkalmazott tiraminra vonatkoztatva), olvadáspont 168/170-172 ®C. 1750ml etanolból végzett átkristályosítással 314 g (az elméleti érték 76%-a, tiraminra vonatkoztatva) terméket kapunk, olvadáspont 170/171—172 °C. Az anyalúgból körülbelül 300 ml térfogatra való bepárlással 23 g N-(4-klór-benzoil)-tiramint kapunk (az elméleti érték 5,6%-a, a tiraminra vonatkoztatva), olvadáspont 166/168—170 °C. A 4-klór-benzoesav visszanyerése Az anyalúgból nátriumkarbonáttá váó kikeverés után tömény sósavvá 1 -2 Ph-értékre váó megsavanyítássá, leszívatássá és 300-300 ml vízzel végzett háromszori mosással, légkeringtetős szárítószekrényben 60 °C-on váó szárítással 318 g (az elméleti érték 59,5%-a, az ákalmazott 4-klór-benzoil-kloridra vonatkoztatva) 4-klór-benzoesavat kapunk, olvadáspont 234/235—236 °C. 2-[4-(p-Klór-benzoil-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsav 1. vátozat 265 g (0,961 mól) N-(4-klór-benzoil)-tiramin 4,6 liter acetonná készített szuszpenziójához 10—15 °C belső hőmérsékletnél 560 g (14 mól) porított nátriumhidroxidot adunk, ekkor a belső hőmérséklet 25—28 °C-ra emelkedik. Ezután 4 óra áatt 520 g (4,356 mól) kloroformot úgy csepegtetünk a keverékhez, hogy folyó vízzel végzett külső hűtés ákámazásává 35—37 C belső hőmérsékletet biztosítunk. 30 percig 35—37 °C-on utánkeveijük, majd 2,5 órán keresztül visszafolyatás ákámazásává melegítjük, végül éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az acetont vízlégszivattyúvá létesített vákuumban amennyire csak lehet, ledesztillájuk, a kásás maradékot szobahőmérsékleten 8,7 liter vízzel összekeverjük, 15 percen keresztül jól keveijük, 600 ml acetonná elegyítjük, 350 ml 1:1 sósav-oldattá (körülbelül 20 *C-on) 3,5 pH-értéket állítunk be, és szobahőmérsékleten 3 órán keresztül utánkeveijük. A csapadékot leszívatjuk, részletekben 1,2 liter vízzel mossuk, nedvesen 250 ml acetonná péppé keveijük, leszívatjuk, és a nucs-szűrőn részletekben 250 ml acetonná mossuk. Légkeringtetős szárítószekrényben 70 °C-on végzett szárítás után 314 g (az elméleti érték 90,3%-a, az N-(4-klór-benzoil-tiraminra vonatkoztatva) nyers végterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 177/178-180 C, vékonyrétegkromatográfiásan 0,5% N-(4-klór-benzoil)-tiramin mellett igen kevés szennyezés mutatható ki. 5,5 liter acetonból végzett átkristályosítás^ után, amelynél a forró acetonos oldatot 10 g aktívszénnel kezeljük, leszívatjuk, részletekben 150 ml jéghideg acetonná mossuk, és légkeringtetős szárítószekrényben 70°C-on éjszakán át szárítjuk. 237,2 g (az elméleti érték 68,2%-a, az N-(4-kIór-benzoiltira-5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
