177956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált 2-hidrazono-propionsav-származékok előállítására
3 177956 4 A farmakológiai vizsgálatok egyébként azt mutatták, hogy ez a vegyület a találmány tárgyát képező vegyületekhez képest hatástalan. Az R szubsztituensben az egyenes- vagy elágazó láncú alkilcsoport 1-18 szénatomot tartalmazhat, ilyen egyenesláncú csoport a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil- és tetradecilcsoport lehet. Előnyösen alkalmazható elágazó láncú alkilcsoport az izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, izopentil-, izohexil-, 2-etil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-metil-hexil-, 4-metil-hexil-, 5-metil-hexil-, 2-etä-hexil-, 3,5-dimetil-hexil és 3-metil-oktil csoportok. Az egyenes- vagy elágazó láncú telítetlen csoportok közül előnyös az allil-, 3-butenil-, 3-pentenil-, 2-, 3-, 4- vagy 5-hexenil-, 9-decenil-, 2-metil-allil-, 3,7-dimetil-6-oktenil, 2-propinil-, 2-butinil- és 2-hexinil-gyök. Az R szubsztituens cikloalkilcsoport jelentéseként a ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport jöhet számításba. A találmány tárgyát képezik továbbá az I általános képletből származtatható mindazon sztereóspecifikus vegyületek, amelyek a többnyire jelenlevő aszimmetrikus szénatomok vagy kettőskötések (C=C, C=N) következtében keletkezhetnek. Az I általános képletű vegyületek azzá az önmagában ismert eljárássá állíthatók elő, amely szerint a II átalános képletnek megfelelő, R-X-NH-NH2 (II) hidrazint, — ahol R és X jelentése megegyezik a fent ismertetettel — a III általános képletnek megfelelő CH3-C (Y,Y’)-COR’ (III) propionsav-származékká - ahol Y és Y’ halogénvagy ákoxi-csoportok vagy együtt oxigén-atomot hoznak létre és R’ hidroxi-, áacsony szénatomszámú ákoxi- vagy amino-csoportot jelent - reagáltatunk és ezt követően adott esetben a savat sóvá, rövidszénláncú alkil-észterré vagy amiddá alakítjuk illetve a savat származékaiból felszabadítjuk. A III átáános képletben az Y és Y’ csoport halogénje fluor-, klór-, bróm- és jód-, előnyösen főként klór- és brómatom lehet. Az Y, Y’ és R’ ákoxicsoportok 1-4 szénatomszámúak, előnyös a metoxi- és etoxicsoport. Eljárásunk szerint a II áltáános képletnek megfelelő helyettesített hidrazint vagy megfelelő sóját alkámas poláros oldószerben (pl. vízben, ldsszénatomszámú ákoholban vagy ecetsavban) à III általános képletnek. megfelelő propionsav-származékká vagy előnyösen ennek sóivá reagátatjuk és adott esetben puffer, pl. nátrium-acetát segítségével gyengén savanyú pH-ra hozzuk. A reakció szobahőmérsékleten játszódik le, de melegítés közben is végbemegy. Az I átáános képlet szerinti hidrazon, mint nehezen oldódó vegyület a reakciótermékből kiszűrhető, vagy ákámas pl. nem poláros oldószerrel extrahálható. Adott esetben egy-reaktoros eljárássá a II álfa. lános képletű helyettesített hidrazin előállítható aminból, hidroxilamin-O-szulfonsawá, majd a III áltáános képlet szerinti propionsav-származék hozzáadása után a kívánt hidrazon kicsapható. A szubsztituált hidrazinok illetve sóik részben új vegyületek. Áltáában nincs arra szükség, hogy ezeket tisztán állítsuk elő, így a feleáeges nyerstermék is betáplálható. A szubsztituált hidrazinok önmagában ismert eljárásokká, így pl. hidrazin és megfelelő ákil-háogenidek reakciójává állíthatók elő. Mint élettani szempontból ártámatlan sók, különösen az ákáli-, alkáliföldfém- vagy ammoniumsók (vagy esetleg az ugyancsak vércukor-csökkentő hatású biguanidin sói) vehetők számításba. Ezeknek a sóknak az előállítása önmagában ismert módon, így pl. a megfelelő szabad bázisokkal, karbonátokká vagy ákoholátokkal reagáltatva történhetik. A fenti eljárások során intermedierként keletkező észterek elkülöníthetők vagy esetleg közvetlenül a megfelelő karbonsavakká szappanosíthatók, és megfordítva, a kapott karbonsavak ismét a kívánt észterekké alakíthatók. Az észterek elszappanosítását főként lúgos közegben hajtjuk végre. Az I általános képletnek megfelelő karbonsavak észterein a táálmány értelmében főként a karbonsavak és alkoholok reakcióinak termékei értendők. Az ákoholok közül leginkább a kisszénatomszámú, egyértékű alkoholok, mint a metil-, etil-, propilvagy izopropil-ákohol előnyös. A táálmány szerinti I áltáános képletű amidok ismert módon, karbonsavakból vagy ezek reakcióképes származékából és aminokból állíthatók elő. Mint amin-komponensek, az ammónia, jöhet számításba. A táálmány szerinti eljárássá előállított vegyületek farmakológiai tulajdonságainak igazolására megvizsgátuk a vércukor csökkentő hatást és a mono-amino-oxidáz gátlást, az ismert Phenelzin-nel (2-fenil-etil-hidrazin) összehasonlítva. A vizsgáatok szerint az új vegyületek a vércukrot már kisebb koncentrációban ákámazva is csökkentik, a Phenelzinhez viszonyítva, és egyidejűleg monoamin-oxidáz gátló hatás nem mutatkozik. A vércukor meghatározásához a vizsgáandó vegyieteket Na- illetve K-sójuk vizes oldataként vegyes fajtájú, hím tengeri malacoknak éhgyomorra, intraperitoneáis injekcióként adjuk be. A vér-glükóz-koncentrációt hexokináz-módszerrel hemolízisben határozzuk meg. A vizsgálathoz közvetlenül az adagolás után (0 időpont), továbbá az azt követő 4 órás időszakon belül 1 órás raszterbe 10 pl vért veszünk be és a hemolízis után egy, a glükolizáást inhibitáó stabilizáó oldatban azonná anáizájuk. Küszöbérték dózisként azt a dózist jelöljük, amely a vizsgált állatok egy adott csoportjánál (n = 4) a vér-glükóz-koncentrációt egy, megfelel0 mennyiségű fiziológiás konyhasó-oldattal kezelt kontroli-csoporthoz viszonyítva szignifikáns módon (p<0,05) csökkenti. A kísérletek eredményét a következő táblázatban foglaltuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
