177953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos aminoalkil-származékok előállítására
5 177953 6- ahol Rj jelentése -CONHR3, -CONHNH2 csoport -egy XIV általános képletű észtert- ahol R” jelentése alkil- vagy szubsztituált alkil-csoport - 5 reagáltatunk egy XV általános képletű vegyülettel -1 ahol Ri 1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxil- vagy amino-csoport. i) Olyan I általános képletű vegyületek előáll!- lő tása céljából- ahol R jelentése hidrogénatom vagy benziicsoport -[«hasítjuk a védőcsoporto(ka)t az olyan XVI általán« képletű vegyületekről - 15 ahol R| 3 jelentése fenil-metil-, acil- vagy -COORj j csoport, Rj4 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, Rj 3 és Rj4 együtt dikarbonsavgyököt, különösen szukcinil- vagy ftalil-csoportot vagy -CHRj 5 cső- 20 portot jelentenek, amelyben R15 jelentése alkil-, fenil-metil- vagy fenil-csoport. Ha Rj 3 acilcsoportot vagy -COORj 5 csoportot jelent, vagy Rj3 és Rj4 együtt dikarbonsavgyököt vagy -CHR15 csoportot jelent, a védőcsoportokat 25 hidrolitikusan hasítjuk le. Ha R13 és RM együtt dikarbonsavgyököt, például ftalilgyököt jelentenek, úgy először hidrazinnal történő hasítás majd utána hidrolízis történhet. Ha R13 és/vagy R, 4 fenil-metilcsoportot jelent, akkor hidrogénező katalizá- 30 torok, például platina, palládium, nikkel jelenlétében Wdiogenolitikus hasítás alkalmazandó. A hidrogenolitikus védőcsoport-hasítás akkor is lehetséges, ha a -COORj 5 csoportban Rj s fenil-metücsoportot jelent. 35 k) Olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából .- ahol R jelentése hidrogénatom -egy XVII általános képletű vegyidéiben redukáljuk a nitrocsoportot, előnyösen a szokásos katalizá- 40 torokkal, például nikkellel végzett katalitikus hidrálással. Az eljárások során kapott sókból szokásos módszerekkel az I általános képletű szabad bázisok, a leválasztott bázisokból savaddíeiós sók 45 állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásokhoz a. kiindulási anyagok önmagukban ismert módszerek szerint állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek értékes 50 gyógyszerek és köztitermékek, külör-vsen gyógyßerek szintéziséhez. Kiemelendő a véredénytágító ÎJ*1**» amely a vegyületek hipertónia-ellenes szerek- 1- ’ ^rgőgörcsoldó és vérrel való telítettséget elősegítő szerekként történő alkalmazását is előse- 55 g«i. továbbá a központi idegrendszerre gyakorolt hatás, különösen az antidepresszrv hatás. ügy látszik, hogy a találmány szerinti olyan vegyületeknél, amelyekben R M általános képletű csoportot jelent, az ezen csoporton végrehajtott 60 szubsztitúció az illető vegyületek előnyös hatáswnyát is befolyásolja. _ ^s> Rö és R, lipofil csoportok, illetve a III íiwtW4°* csoportnak lipofil jelleget adnak VPéldáuI Rj, R*. r7 jelentése hidrogénatom, halo- 65 génatom, alkoxi-, amino-, alkil-csoport, vagy R7 jelentése hidrogénatom, Rs és R6 pedig együtt aüén-dioxi- vagy mindenekelőtt metüén-dioxi- csoportot jelentenek), úgy az illető vegyületek előnyösen antidepresszív hatással rendelkeznek. Ha Rj, Rj és R7 jelentése -ORg, -NK-acil, amino- vagy hidroxi-metil-csoport (Rg jelentése hidrogénatom, acil- vagy aralkil-csoport), vagy Rj és R* a -OCH2-CONH-, -CH2-CH2-CONH-, -O-CO-NH- csoportok valamelyikét jelentik, és egyidejűleg R7 hidroxilcsoportot jelent, úgy általában a véredénytágító hatás, például hörgőgörcsoldás, perifériás véredénytágítás kerül előtérbe. Ha például Rj jelentése -ORg csoport (Rg jelentése hidrogénatom, alkil-, vagy aralkil-csoport), R6 jelentése -CONHR3 csoport, R7 pedig hidrogénatomot jelent, úgy általában az antihipertenzív hatás tűnik ki. Felhasználás céljára a találmány szerinti hatóanyagokat a galenusi gyógyszerészetben szokásos segédanyagokkal a használatos gyógyszerformákká, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, tűiktúrákká, injekciós oldatokká, kúpokká, inhalációs készítményekké dolgozzuk fel. Az egyszeri dózis 1 és 500 mg, előnyösen 2 és 200 mg között van, az alkalmazási formától, hatóanyagtól és a kezelendő személy testsúlyától függően. A magas adagok mindenekelőtt késleltetett fonnák esetén jönnek számításba A találmány szerinti vegyületek jó farmakológiái hatását az alábbi adatok mutatják. A perifériás vér edény tágításban kutyán az 1 -(3-iwtán-szuHonamido-4-hidroxi-fenil>2- ! 1,1-dimetfl-3-[2H-l ,4-benzoxazin-3-(4H)-on- 4-ü]-propil-amino Metanol 22-szer olyan hosszú felezési időt és 18-szor olyan erős hatást mutat, mini a kereskedelmi forgalomban levő Isoxsuprin. Mérték a bal hátsó végtag vérrel való telítődését arteriális adagolás után. Az l-[3-(N-metil-karbamoii)-4-hidroxi- fenil]-2-11,1 -dimetfl-3-[2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on-4-il]-propil-amino i-etanol éber, genetikusán hipertóniás patkányokon 30 mg,'kg-os intraperltoneális dózisnál 85 mmHg vémyomáscsökkenést eredményez. Az l-í3,4-dihidroxi-ferúl)-2-[ 1,1 -dimetil-3- -{benzimidazolidin- 2-on-1 -il )-pr opil- a rn* n o }-et anol -ni tengerimalacon a hórgőgöicsoidó EDg0-«t (intravénásán) 0,09 pg/kg-ban állapították meg, míg a kereskedelmi forgalomban levő erősen hatásos isoproterenol megfelelő ED,0 értéke 3,0 pg/kg. Alább néhány példái adunk meg találmány szerinti gyógyszerek elkészítésére. Tabletták: Összetétel : A találmány szerinti hatóanyag Sztearinsav Szőlőcukor 2 súlyrész, 6 súlyrész, 592 súlyrész. Az tákotórészeket szokásos módon 600 mg súlyú tablettákká dolgozzuk fel. Kívánt esetben a hatóanyagtartalom növelhető vagy csökkenthető, és 3
