177952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,9ß-diszubsztituált 2-tetrahidrofufuril 6,7-benzomorfánok előállítására
19 177952 20 még egyszer extraháljuk. Az egyesített dietiléteres kivonatokat 50—50 ml vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyület kissé sárgás színű sűrű folyadék alakjában marad vissza. A termék vékony- 5 rétegjkromatografálással tisztának bizonyul. Rf értéke 0,7 (a kiindulási vegyület Rf értéke 0,5). A vékonyrétegkromatografálást Merck-féle kész kovasavgél lemezen 80 :20 :1 arányú kloroform-metanol-tömény ammónia keverékkel végezzük. 10 19. példa (—)-2-(D-Tetrahidrofurfuril)-[(l R,5R,9S)-2’- 15-metoxi-5,9-dimetil]-6,7-benzomorfán-hidroklorid (il eljárásváltozat) 1,6 g (0,052 mól) (-)-2-(D-tetrahidrofurfuril)-(lR,5R,9S)-2’-hidroxi- 5,9-dimetil-6,7-benzomor- 20 fánhoz hozzáadunk 4 ml metanolt, majd 0,99 g (0,0057 mól) fenil-trimetil-ammóniumkloridot. Víztiszta oldat keletkezik, ehhez hozzáadunk 0,28 g nátriummetilátot és 10 ml vízmentes dimetüformamidot. Az oldószerkeveréket ledesztillálva a 25 bepárlási maradékot 5 ml frissen desztillált vízmentes dimetflformamidban oldjuk, és az oldatot 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűlés után 50 ml kloroformmá és 50 ml 2n nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk. Az 30 elválasztott vizes fázist 25 ml kloroformmá még egyszer extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot az 1. példával analóg módon alumíniumoxidon kroma- 35 tografálva tisztítjuk. A tiszta terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet sárgás színű bepárlási maradékként kapjuk. Merck-féle kovasavgél készlemezen vékonyrétegkromatografálva, és ki- 40 fejlesztőszerként 90 :10 :0,5 arányú kloroform-metand-tömény ammónia keverékét használva, a vegyület Rf értéke 0,65. Ugyanilyen kísérleti körülmények között a kiindulási vegyület Rf értéke 0,50. 45 (->2<L-Tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9S)-2’-lridroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán]-hidroklorid 15,3 g (-HL-tetrahidrofurfurü)<lR,5R,9S>2’-hidroxi-5,9-dimetiÍ-6,7-benzomorfánt 80 ml etanol 55 és 40 ml 2 n etandos sósav elegyében feloldunk, és az oldathoz hozzáadunk 200 ml vízmentes dietilétert, mire a cím szerinti hidroldorid kristályosodik ki. A reakciókeveréket hűtőszekrényben éjjelen át állni hagyjuk, majd szűrőn leszívatjuk, 1 :1 arányú go etanol és dietüéter eleggyel, majd dietiléterrel mossuk, és levegőn, majd 80°-on szárítjuk. Kitermelés 15,7 g (81,5%). Olvadáspontja 257°, ismételten etanol-díetüéterelegyből átkristályosítva az olvadáspont nem változik. 65 21. példa (+)-2<D-Tetrahidrofurfuril)-[( 1 S,5S,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán]-hidroklorid * A 20. példával analóg módon eljárva de lóin. dulási anyagként 8,2 g (+)-2-(D-tetrahidrofurfurilV-( 1S ,5 S ,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetü-6,7-benzomorfánt használva, 8,0 g (79,1%) cím szerinti hidrakioridot kapunk. Olvadáspontja 257°, ismételt átkristályosítás után az olvadáspont nem változik. 22; példa (-)-2-(D-Tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9S)-2’-hidroxi-5,9-dimetfl-6,7-benzomorfán]-hidroklorid A 20. példával analóg módon eljárva, de kiindulási anyagként 14,7 g (-)-2-(D-tetrahidrofurfuril)-( 1 R,5R,9S)-2’-hidroxi-5,9-dimetü-6,7-benzomorfánt használva 14,8 g (79,6%) cím szerinti hidroldoridot kapunk. Olvadáspontja 290-291°, ismételt átkristályosítás után az olvadáspont nem változik. 23. példa (+)-2-(L-Tetrahidrofurfuril)-[( 1 S,5S,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán]-hidroldorid A 20. példával analóg módon eljárva, de kiindulási anyagként 5,0 g (+)-2-(L-tetrahidrofurfuril)-( 1 S,5 S,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetfl-6,7-benzomorfánt használva 5,4 g (79,5%) cím szerinti hidroldoridot kapunk. Olvadáspontja 290—291°, ismételt átkristályosítás után az olvadáspont nem változik. Gyógyszerkészítmények A. példa Tabletták (~)-2-(D-Tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9S)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán]--metán-szulfonát tejcukor kukoricakeményítő kolloid kovasav oldható keményítő magnéziumsztearát 20.0 mg 120,0 mg 50.0 mg 2.0 mg 5.0 mg 3.0 mg 200,0 mg A hatóanyagot a segédanyagok egyrészéveidkeverjük, és az oldható keményítőnek készült oldatával granuláljuk. A8«® , szárítása után a segédanyagok többi részé keverjük, és a keveréket tablettákká sajtolj 10
