177952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,9ß-diszubsztituált 2-tetrahidrofufuril 6,7-benzomorfánok előállítására
17 177952 18 tömény ammónia keverékével rázva a megfelelő bázissá alakítjuk. A bázis a kloroformos fázisban van. A vizes fázist 20 ml kloroformmal ismét extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot lítiumalumíniumhidriddel a következőképpen redukáljuk: A maradékot 76 ml vízmentes tetrahidrofuránba csepegtetjük, és a kapott oldatot keverés közben egy óra alatt hozzácsepegtetjük 1,0 g lítiumalumíniumhidridnek 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, jéggel hűtött szuszpenziójába. A hozzáadás befejezte után a jégfürdőt eltávolítjuk, a reakciókeveréket további 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után keverés és jéggel való hűtés közben hozzácsepegtetünk 3 ml vizet, és utána 100 ml telített diammóniumtartarát-oldatot adunk hozzá. Választótölcsérben való elválasztás után a felső szerves fázist vákuumban bepároljuk. A vizes fázist 50-50 ml kloroformmá még kétszer extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat hozzáadjuk a tetrahidrofurános fázis bepárlási maradékához, a kapott oldatot vízzel mossuk, nátriumszáfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Maradékként 4 g (—)-2-(2,5-dihidroxi-n-pentil)-2’-hidroxi-5,9|3-dimetil-6,7-benzomorfánt kapunk (a két diasztereoizomer keveréke). Merck-féle kovasavgél készlemezen vékonyrétegkromatografálva és 90 :10 :0,5 térfogatarányú kloroform-metanol-tömény ammónia keverékkel kifejlesztve 0,4, illetve 0,45 Rf értékeket kapunk. c) (~)-2-(D-Tetrahidrofurfuril)- és (—)-2- -(L-tetrahidrofurfuril)-( 1 R,5R,9S)-2 ’-hidroxi-5,9-dimetü-6,7-benzomorfán A b) pont szerint kapott 4,0 g bepárlási maradékot 4,0 g p-toluolszulfonsavval 200 ml xilolban 45 percig visszafolyatás és vízleválasztás közben forraljuk Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 50 ml kloroform, 25 ml víz és 2,5 ml tömény ammónia keverékével kirázzuk, váasztótölcsérben elváasztjuk, 20 ml kloroformmal újra extrahájuk, az egyesített kloroform°s_ kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 3,5 g maradékot a 14. példa b) pontja szerint kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. Kristáyosítás, majd vizes metanolból újra átkrístályosítás után 0,85 g cím szerinti vegyületeket kapunk. Olvadáspontja 164-165°. 16. példa (^;2-(L-Tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9S)-2’-nidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] W eljárásváltozat) a> (~>2-(L-Tetrahidrofurfuril)-(l R,5R,9S)-2’-benzofloxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 3>2l g (0,01 mól) 2’-benzoiloxi-5,9-dímetíl-6,7- , ^°morfánt 1,26 g nátriumhidrogénkarbonát jenlétében az 1. példával analóg módon 1,82 g (0,011 mól) L-(+)-tetrahidrofurfurilbromiddal alkilezünk, és a reakciókeveréket megfelelő módon feldolgozzuk. A reakcióterméket izopropanolból átkristályosítva 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 228°. b) (-)-2-(L-TetraKidrofurfuril)-(l R,5R,9S)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 3,1 g (0,765 mól) (-)-2-(L-tetrahidrofurfuril)-( 1 R5R,9 S)-2’-benzoiloxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt 62 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 30 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot, és visszafolyatás közben 15 percig forraljuk. A reakciókeveréket lehűlés után 40 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml kloroformmal, 50 ml vízzel és 3 ml tömény ammóniával kirázzuk, választótölcsérben elválasztjuk, a vizes fázist 25 ml kloroformmal újra extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot az 1. példa szerint metanolból átkristályosítva 1,95 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 170-171°. 17. példa (-)-2-(D-Tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9S)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] (g/ eljárásváltozat) 2,5 g (0,0795 mól) (-)-2-(D-tetrahidrofurfuril)-( 1 R,5 R,9S)-2’-metoxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt 2,5 g finoman porított káliumhidroxidnak 25 ml dietilénglikollal készült oldatában • 4 óra hosszat 210°-on melegítünk. A reakció keveréket lehűlés után 125 ml vízzel hígítjuk, 6 ml tömény sósavval megsavanyítjuk, majd hozzáadunk 5 ml tömény ammóniát, és 50, 25 és 25 ml kloroformmal egymás után háromszor extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot a 3. példa szerint vizes metanolból átkristályosítva, 1,6 g (66,8%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 142°. 18. példa (-)-2-(L-Tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9S)-2’-aeetoxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán (b/ eljárásváltozat) 3,01 g (0,01 mól) (-)-2<L-tetrahidrofurfuril)-( 1R, 5R,9S>2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt 25 ml ecetsavanhidridben 30 percig fonásban levő vízfürdőben melegítünk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 g jéggel és 100 ml vízzel néhány percig keverjük. 100 ml dietiléter hozzáadása után keverés közben 2n ammóniával meglúgosítjuk, a dietiléteres fázist elváasztjuk, és a vizes fázist 50 ml dietüéterrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
