177952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,9ß-diszubsztituált 2-tetrahidrofufuril 6,7-benzomorfánok előállítására

9

177952

10

kollal, illetve származékaival történő keverésével állíthatunk elő.

A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 5

1. példa

(_)-2-(L-Tetrahidrofurfuril)-[( 1 R,5R,9S)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán)] í0

(a/ eljárásvátozat)

6,5 g (0,03 mól) (lR,5R,9S)-(-)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 3,8 g nátriumhidrogénkarbonát és 5,46 g (0,033 mól) L-(+)-tetrahidrofurfuril- 15 bromid keverékét 60 ml dimetflformamidban keverés közben 14 óra hosszat 95—100°-on melegítjük, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml kloroformmal és 100 ml vízzel kiiázzuk. A fázisokat választótölcsérben elválaszt- 20 juk, és a vizes oldatot még kétszer 50—50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítve, 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket közvetlenül vagy 25 előnyösen áumíniumoxidon kromatografálással végzett tisztítás után kikristályosítjuk. A nyers terméket a kromatografáláshoz 75 ml kloroformban oldjuk, 100 g III aktivitású, semleges alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük fel, az oszlopot 99 30 térfogatrész kloroformot és 1 térfogatrész metanolt tartalmazó eleggyel eluáljuk, és az eluátumot 25 ml frakciókként szedjük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának talált anyagot tartámazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A 35 száraz maradékot 3 5 ml metanolban oldjuk, és a kapott oldathoz 35 ml vizet adunk. Az oldatot éjjelen át 2°-on állni hagyjuk, mire a cím szerinti vegyület kikristályosodik. A kristályokat kiszűrve, vizes metanollal mosva és 80°-on szárítva 5,9 g 40 (65,3%) terméket kapunk. Metanol és víz elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 171°. [ce]í>s = -112°

(c= 1, metanol).

2. példa

(+)-2-(D-Tetrahidrofurfuril)-[(lS,5S,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7 -benzomorfán ]

(a/ eljárásváltozat) 50

6,5 g (0,03 mól) ( 1 S,5S,9R)-(+)-2’-hidroxi-5,9-dimetfl-6,7-benzomorfán, 3,8 g (0,015 mól) nátriummdrogénkarbonát és 5,42 g (0,033 mól) D-(-)-tetranidrofurfurilbromid keverékét 60 ml dimetilform- 55 amidban keverés közben 8 óra hosszat 95-100°-on raelegrtjük, majd a melegítést megszüntetve, a reak- Knf^ez további keverés közben gyorsan ml vizet csepegtetünk, mire a reakciótermék stályos álakban kicsapódik. A reakciókeveréket 60 ^~ín hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd szűrön leszívatjuk, több részletben vízzel alaposan mossuk, és 80°-on súlyállandóságig szárítjuk. Kimielés 6,3 g (69,5%). Olvadáspontja 166°. Meta®* víz elegyéből átkristályosítva a vegyület 65

olvadáspontja 171°. [a]£5 =+112° (c = l, metanol). Az így kapott cím szerinti vegyület az 1. példában kapott vegyületnek optikai antipódja.

3. példa

(-)-2-(D-Tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9S)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán]

(a/ eljárásváltozat)

13,0 g (0,06 mól) ( 1 R,5R,9S)-(-)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 7,6 g nátriumhidrogénkarbonát és 10,9 g (0,066 mól) D-(-)-tetrahidrofurfurilbromid keverékét 120 ml dimetilformamidban keverés közben 14 óra hosszat 95-100°-on melegítjük. A reakciókeveréket az 1. példával an a-, lóg módon feldolgozzuk, a nyers terméket oszlop" kromatografálással tisztítjuk, és az így tisztított terméket vizes metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 12,1 g (66,5%). Olvadáspontja 141°. Vizes metanolból átkristályosítva olvadáspontja 144°. [<*]“ = -102°.

4. példa

(+)-2-(L-Tetrahidrofurfuril)-[( 1 S,5 S,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán]

(a/ eljárásváltozat)

6,5 g (0,03 mól) (lS,5S,9R)<+)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 3,8 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 5,42 g (0,033 mól) L-(+)-tetrahidrofurfurilbromid keverékét a 2. példává anáóg módon reagátatjuk, és a terméket az ott leírt módon különítjük el. Kitermelés 5,8 g (64,0%). Olvadáspontja 143°. Metanol és víz elegyéből átkristáyosítva olvadáspontja 144°. [a]^5 = + 102° (c = 1, metanol). Az így kapott, cím szerinti vegyület a 3. példában kapott vegyület optíkm antipódja.

5. példa

(-)-2-{L-Tetrahidrofurfuril)-[ 1 R,5R,9S)-2J-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] és (-)-2-(D-tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9S)-2,-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán (a/ eljárásváltozat)

6,5 g (0,03 mól) (lR,5R,9SK-)-2’-hidroxi-5,9-dimetü-6,7-benzomorfán, 3,8 g nátriumhidrogénkarbonát és 5,46 g (0,033 mól) D.I^tetrahidrofurfurilbromid keverékét 60 ml dimetilformamidban 8 óra hosszat keverés közben 100°-on melegítjük, majd a melegítőfürdő eltávolítása után a reakciókeverékhez 300 ml vizet csepegtetünk hozzá, mire a termék kristályos áakban kiválik. A reakciókeveréket éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, a kristáyokat szűrőn leszívatjuk, vízzel háromszor mossuk, és 80°-on szárítjuk. 6,35 g cím szerinti vegyületkeveréket kapunk. Az anyalúgot vákuumban bepárolva, a maradékot 50 ml kloroformmal és 50 ml vízzel kirázva és váasztótölcsérben elváasztva, a vizes Réteget 25 ml kloroformmá újra extraháva, az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mosva,

5