177952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,9ß-diszubsztituált 2-tetrahidrofufuril 6,7-benzomorfánok előállítására
11 177952 12 nátriumszulfáton szárítva és vákuumban bepárolva további terméket nyerhetünk. Ezt a bepárlási maradékot (2,0 g) alumíniumoxiddal töltött oszlopon tisztítjuk. A maradékot 20 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot 25 g im aktivitású, semleges 5 alumíniumoxid-oszlopon lassan átfolyatjuk. Az oszlopot 40 ml kloroformmal mossuk, és az egyesített szüredékeket vákuumban bepároljuk. 0,6 g száraz maradékot kapunk. Ez a két vegyület keverékéből áll. Az előzőén kapott kristályokkal egyesítve az összes kitermelés 6,95 g (77%). 160 ml metanol és 80 ml víz fonó elegyéből átkristályosítva 5,5 g kristályos terméket és még 0,5 g terméket kapunk. Olvadáspontja 164—165°. A kristályos termékben levő két diasztereoizo- 15 mer vegyületet vékonyrétegkromatográfia segítségével választjuk szét és azonosítjuk: Merck-féle kovasavgél készlemezen kromatografálva és 7 :3 arányú toluol-metanol-eleggyel kifejlesztve a kromatogramot, két, 0,6, illetve 0,7 Rf értékű foltot 20 kapunk (jódkamrában előhíva). Hasonló a helyzet, ha az 1. példában, illetve a 3. példában előállított, cím szerinti vegyületek keverékét kromatografáljuk. Az előbbi vegyidet Rf értéke 0,7, az utóbbié 0,6. 25 6. példa 2-Tetrahidrofufuril-2’-hidroxi-5,9j3-dimetil-6,7-benzomorfán (az I és II racém diasztereoizomer keveréke) 30 (a/ eljárásváltozat) 6,5 g (0,03 mól) (±)-2’-hidroxi-5,9ß-dimetil-6,7- -benzomorfán, 3,8 g nátriumhidrogénkarbonát, 5,46 g (0,033 mól) D,L-tetrahidrofurfurilbromid és 35 0,4 g káliumjodid keverékét az 1. példával analóg módon reagáltatjuk, a terméket az ott leírt módon elkülönítjük, és alumúiiumoxidon kromatografálva tisztítjuk. A tisztított terméket 170 ml 70%-os metanolból átkristályosítva, éjjelen át hűtőszekrényben 4Q állni hagyva, szűrőn elválasztva, kevés vizes metanollal mosta és 80°-on szárítva 7,0 g (77,5%) terméket kapunk. Olvadáspontja 144—146°. Az így kapott I és II racém diasztereoizomerekből álló keveréket vékonyrétegkromatografálással 45 választjuk el egymástól, és a következő módon azonosítjuk: Merck-féle kovasavgél készlemezen kromatografálva és toluol és metanol 7 :3 arányú elegyével kifejlesztve, két, 0,6 és 0,7 Rf értékű foltot kapunk jódkamrában való előhívás után. Az 50 I racém anyag Rf értéke 0,7, és az 1., illetve a 2. példában külön-külön előállított optikai antipódokból áll. A racém II anyag Rf értéke 0,6, és a 3., illetve 4. példában előállított optikai antipódokból áll. -, karbonát és 1,82 g (0,011 mól) p-toluol-szdfonsav -tetraludrofurdeszter keverékét 20 ml dimetílW amid és 25 ml tetrahidrofurán elegyében keverésé* visszafolyatás közben 6 óra hosszat forraljuk A reakciókeveréket az 1. példa szerint dolgozzuk'fd A nyers terméket alumíniumoxidon kromatozrafáivá tisztítjuk, és a tisztított terméket vizes méta nőiből átkristályosítva 2,0 g (66,5%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 144-146° A termék azonos a 6. példában kapott diasztereoizomer keverékkel. 8. példa 2-(L-Tetrahidrofurfurü)-[( 1 R,5R,9S)-2’-hidroxi-5-fend-9-metd-6,7-benzomorfán] (a/ eljárásváltozat) 3,16 g (lOmmól) (lR,5R,9S)-(-)-2’-hidroxi-5-fenil-9-metil-6,7-benzomorfán-hidroklorid, l,82g (11 mmól) L-(+)-tetrahidrofurfurilbromid és 2,52 g (30 mmól) nátriumhidrogénkarbonát keverékét 50 ml dimetilformamidban a reakció befejeződéséig (4—6 óra) 100°-on keverjük, majd 70°-on vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml metilénklorid és 20 ml n-butanol elegye és 50 ml víz között megosztjuk, és a szerves fázist 50 ml vízzel még ötször kirázzuk. A szerves fázist elválasztva, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot kevés etanolból átkristályosítva 2,6 g (71,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 192—198°. 9. példa 2-(D-Tetrahidrofurfuril)-[(ÍR,5R,9S)-2’-hidroxi-5-fenil-9-metfi-6,7-benzomorfán (a/ eljárásváltozat) A 8. példa szerint eljárva (lR,5R,9S)-(-)-2’-hidroxi-5-fenil-9-metil-6,7-benzomorfán-hidrokloridból és EK-)-tetrahidrofurfurilbromidból 69,8% kitermeléssel a cím szerinti vegyületet kapjuk Olvadáspontja etanolból átkristályosítva 145-146 . 10. példa (-)—2-(L-Tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9S)-2’-hidroxi-5 ^-dimetÜ-6,7-benzomorfán] és (—)-2-(D-tetrahidrofurfuril)-[(l R,5R,9S)-2 ’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomprfán ] (b/ eljárásváltozat) 7. példa 2-Tetrahidrofurfuril-2’-hidroxi-5,90- -dimetil-6,7-benzomorfán (az I és II racém diasztereoizomerek keveréke) (aj eljárásváltozat) 60 2,17 g (0,01 mól) (±)-2’-hidroxi-5,9ß-dimetfl-6,7- -benzomorfán, 1,26 g (0,01 mól) nátriumhidrogén- 65 2,17 g (0,01 mól) (1 R,5R,9S)-(-)-2’-tódroxi' -5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt melegítés közben 40 ml metanolban oldunk, és az oldathoz szó mérsékleten erős keverés közben hozzáadjuk , 8 káliumkarbonát 4 ml vízzel készült oldat _ , finom kristályos alakban a szerves bázis karbonát egy része kicsapódik. A szuSzpenzro vább is erőteljesen keverve 30 perc d*« . csepegtetünk 2,22 g (0,165 mól) D,L-te 6
