177952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,9ß-diszubsztituált 2-tetrahidrofufuril 6,7-benzomorfánok előállítására
177952 8 L-(+)-tetrahidrofurfurilalkohol : [a]pS — + 15,3° (c = 5, nitrometán),o forráspontja 16 Torr nyomáson 76 °C, D-(—)-tetrahidrofurfurilalkohol : Md* ~ “15>7° (c = 5, nitrometán), q forráspontja 16 Ton nyomáson 76 °C, L^(+)-tetrahidrofurfurilbromid : [a]r,s = + 3,9° (c = 5, nitrometán), # forráspontja 16 Torr nyomáson 66-67 C, D-(—)-tetrahidrofurfurilbromid : Md5 ~ -3,8 (c = 5, nitrometán), forráspontja 16 Torr nyomáson 67 °C. A tetrahidrofurfuril-ákoholokat szulfonsav-halogenidekkel reagáltatva a megfelelő szdfonsavésztereket állíthatjuk elő. A IV általános képletü karbonsavamidok a II általános képle tű nor-vegyületeknek tetrahidrofuroilkloriddal való reakciójával állíthatók elő. A megfelelő IV általános képletű karbonsavamidokat foszforpentaszulfiddal reagáltatva a megfelelő tiokarbonsavamidok keletkeznek. Az V általános képletű vegyületeket a IV általános képletű vegyületeknek ákilezőszerekkel való reagáltatásával állítjuk elő. A VH általános képletű kiindulási vegyületet az irodalomból ismert XI vagy XII általános képletű piperidinekből — ebben a képletben R, R1 és Z a fenti jelentésű - alkilezéssel állítjuk elő. A Vni általános képletű kiindulási vegyületeket a II általános képletű nor-vegyületekből úgy állítjuk elő, hogy XIII általános képletű y-ketosavészterekkeí — ebben a képletben X a fenti jelentésű — reagáltatjuk, majd a kapott XIV általános képletű közbenső termékeket komplex hidridekkel redukáljuk. A IX és X általános képletű kiindulási vegyületek a megfelelő II általános képletű nor-benzomorfánoknak III általános képletű alkilezőszerekkel való alkilezésével állíthatók elő. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek bázisok, és szokásos módon fiziológiailag elviselhető savaddíciós sókká alakíthatók. Sóképzésre alkalmas savak a szervetlen savak, például sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, foszforsav, salétromsav vagy a szerves savak, például ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, pivalinsav, kapronsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, piroszőlősav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav, p-aminobenzoesav, ftálsav, fahéjsav, aszkorbinsav, 8-klórteofillinsav, metánszdfonsav, etánfoszfonsav stb. lehetnek. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik a központi idegrendszerre hasznos hatást fejtenek ki. Különösen jelentős fájdalomcsillapító hatásuk, amint ez egereken vonaglási-próbával, * „forró-lemez”-próbával és Háffner-próbával mutatható ki. A leghatékonyabb I általános képletű vegyületeket szubkután befecskendezve, hatásosságuk a vizsgálattól függően 10—30-szor erősebb, mint a morfiné, A nagy hatékonyság ellenére hiányzanak a morfin jellegzetes mellékhatásai, például a Straub-féle fa7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 roktünet és a rohanáskényszer. Mivel a fa»« Haffner-próbában aktívnak bizonyuló vegyffleteLi jellegzetes mellékhatások hiányoznak, arra követ keztethetünk, hogy a morfinnak más nem-kívánat« mellékhatásai is, különösen a morfinizmus hiánv zi.k-.. 4 ,Straub-féle farokhatás és a morfinján® közötti összefüggést az irodalomban kimutatták fi Shemano és H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents, Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, 334-339 (1964)]. Az új vegyületek ezenkívül a morfinhoz képest nagyobb terápiás szélességükkel tűnnek ki. A találmány szerint előállított vegyületek továbbá a morfiuméhes patkányokban nem idéznek dó a morfinhoz hasonló hatásokat. A találmány szerint előállított I általános kép letű vegyületeket, valamint savaddíciós sóikat enta rálisan vagy parenterálisan lehet beadni. Az enterális és parenterális adag 0,5-100 mg, előnyösen 1-20 mg lehet. Az I általános képletü vegyületeket és savaddíciós sóikat egyéb fájdalomcsillapító szerekkel vagy másféle hatóanyagokká, nyugtatókkal, csillapítókkal, altatókká lehet kombinálni. Alkalmas adagolási dákok példád a tabletták, kapszulák, végbélkúpok, oldatok, szuszpenziók, porok vagy emdziók lehetnek. Ezek előállítására a szokásos gyógyszerészi gyakorlatban ákámazott segédanyagok, vivőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, síkosítószerek vagy késleltetett hatást előidéző szerek használhatók. Az ilyen gyógyszerkészítmény előállítása ismert módszerekkel, szokásos módon történhet. A tabletták több rétegből is állhatnak. Ennek megfelelően drazséká úgy állíthatunk elő, hogy a tablettakészítés módszerével előállított magokat drazsébevonatként alkalmazott anyagokká, például polivinilpirrolidonnd, sellakká, arab mézgával, talkummá, titándioxiddá vagy cukorrá vonjuk be. A késleltetett hatás előidézésére vagy az összeférhetetlenség elkerülésére a mag is több rétegből* de a drazsébevonat is több rétegből álhat, és ehhez a tablettákká említett segédanyagok használhatók fel. A táálmány szerinti hatóanyagokat vagy hatóanyagkombinációkat tartalmazó szörpökhöz édesítőszereket, például szacharint, ciklamátot, glicen vagy cukrot is adhatunk. Ezenkívül tartalmazhatnak még szuszpendáó- vagy töltőszereke, példád nátriumkarboximetileelldózt, nedvest»szereket, példád zsíralkoholok és etilénoxid on denzációs termékeit vagy tartósítószereket, pé p-hidroxibenzoátot. , „i Az injekdós oldatokat szokásos módón, p tartósítószerek, mint a p-hidroxflbenzoátok vjy stabilizáószerek, példád komplexonok o sával állíthatjuk elő, és injekciós páackokba vagy S Ä w tárna zó kapszulákat példád úgy __ d gy a hatóanyagokat iners vivoanyagokk^ Idád tejcukorrá vagy szorbittá össze ^ fiáin kapszulákba töltjük. wunvaaok Alkalmas végbélkúpokat például a gy hatóanyagkombinációk szokásos. U példád^ semleges zsírokká vagy pobetfléag» .4
