177952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,9ß-diszubsztituált 2-tetrahidrofufuril 6,7-benzomorfánok előállítására
5 177952 6 e) A VIII általános képletű vegyületeken _ ebben a képletben R és R1 a fenti jelentésűek - tetrahidrofurán-gyűrűzárást hajtunk végre. A tetrahidrofurán-gyűrűzárást például úgy hajt- 5 juk végre, hogy a VIII általános képletű vegyületekből savas katalizátorokkal vizet hasítunk le. Alkalmas savas katalizátorként például szervetlen vagy szerves savakat vagy savanyú sókat, például kénsavat, foszforsavat, oxálsavat, p-toluolszáfonsa- 10 vat, nátriumhidrogénszulfátot vagy vízmentes cinkkloridot használhatunk. Előnyösen magasabb hőmérsékleten, célszerűen 100-200 *C-on dolgozunk. Célszerű lehet a leválasztott vizet vízelvonószer, például fölös mennyiségű kénsav vagy fölös 15 mennyiségű cinkklorid vagy azeotrop desztilláció segítségével eltávolítani. Gyakran előnyös lehet az is, ha közben a két hidrogéncsoport közül az egyiket reakcióképesebb csoporttá cseréljük ki. így például a gyűrűzárást piridinben toluolszulfonsav- 20 kloriddal hajthatjuk végre anélkül, hogy a közben keletkezett VIII általános képletű vegyület O-toluolszulfoxi-származékát elkülönítenénk. Attól függően, hogy az alkalmazott reakciókörülmények mennyire erős hatásúak, az O-acil- és O-alkilcsopor- 25 tok szabad fenolos hidroxilcsoportokká alakulhatnak, és így R szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületeket kapunk. f) Az R szubsztituensként hidrogénatomot tar- 30 talmazó I általános képletű vegyületeket a IX általános képletű vegyületekből észterbontássá is dőálíthatjuk — ebben a képletben R1 a fenti jelentésű, és R4 szerves vagy szerveden sav alcsoportját jelenti —. Mindenekelőtt a kevés szén- 35 atomos áifás vagy egyszerű aromás és heterociklusos acilcsoportoknak, különösen az acetil-, propionil-, benzoil- és tetrahidro-2-furoilcsoportnak van jelentősége. Az észterbontást savas vagy lúgos hidrolízissel, 40 előnyösen vizes, alkoholos vagy vizes-ákoholos oldatban hajtjuk végre. A tág határok között vátoztatható reakcióhőmérséklet célszerűen 20 és 100 °C között van. Az O-acilcsoportokat redukcióvá is eltávolíthat- 45 juk. Az alkámazható eljárások közül különösen a komplex féníhidridekkel váó redukció előnyös. Dyenkor hasonló módon dolgozunk, mint a karbonsavamidok redukciójakor. Előnyös az amid- és fenolésztercsoportok egyidejű redukciója. 50 g) Az R szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I átalános képletű vegyületeket a X általános képletű vegyületek éterbontásával is előállíthatjuk - ebben az utóbbi képletben R1 a fenti jelentésű, és Rs ákil- vagy arilcsoportot jelent —. 55 Ezt a reakciót úgy kell végrehajtani, hogy a tetrahidrofurángyűrű vátozatlanul maradjon. Célszerű lehet például a fenolétercsoportot magas fonáspontú oldószerben, például dietilénglikolban trietilénglikoíban nátriumhidroxiddá vagy 60 káhumhidroxiddá szelektíven lehasítani. A reakciót előnyösen 150 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, fölös mennyiségű alkálihidroxiddá hajtjuk végre. A benzilétert katalitikus hidrogéné zéssel is elbonthatjuk. A metoximetiléterek 65 savakká nagyon könnyen bonthatók, és híg ásványi savakká már enyhe reakciókörülmények között is elbomlanak. h) Azokat az I átáános képletű vegyületeket, amelyek képletében R acetilcsoportot jelent, az R szubsztituensként hidrogénatomot tartámazó I átalános képletű vegyületek acetilezésével álítjuk elő. Az acetilezést legelőnyösebben acetilkloriddá vagy ecetsavanhidriddel, iners oldószerben, az acetilezőszer számított mennyiségével vagy csekély fölödegével hajtjuk végre. Az acetilezőszert azonban fölös mennyiségben, egyúttá oldószerként is lehet alkámazni. A reakciókeverékhez ajánlatos savmegkötőszert is hozzáadni. Erre a célra különösen ákalmas a piridin. Ezt a reakciókeverékhez katalitikus mennyiségben adhatjuk, ekvimolekuláris mennyiségben vagy fölöslegben, valamint oldószerként is. Erre a célra még egy másik bázis, a trietüamin is megfelel. A reakáóhőmérséklet 20-150 °C, előnyösen 50-100 °C. i) Olyan I átáános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R metilcsoportot jelent, az R szubsztituensként hidrogénatomot tartámazó I átáános képletű vegyületeket metilezzük. Az alkflezést előnyösen olyan reakciókörülmények között hajtjuk végre, amelyek a szelektív O-alkilezést a nitrogénatom kvaternizáódása nélkül teszik lehetővé. Erre a célra áküezőszerként különösen a diazometán vagy fenil-trimetfl-ammóniumhidroxid ákámas. Diazometán hasznáatakor ákámas iners oldószerben, például dimetiléteiben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. Fenil-trimetil-ammóniumhidroxid hasznáatakor a kiindulási vegyületet az alkflezőszerrel alkámas iners oldószerben, előnyösen dimetílformamidban melegítjük. A reakciókeverékből a kapott terméket szokásos módszerekkel különítjük el. Adott esetben a nyers terméket bázis vagy ákámas savaddíciós só áakjában váó kristályosítás előtt különböző eljárások, például oszlopkromatografálás ákámazásával tisztíthatjuk. Az ákámazott reakciókörülményektől és a reagáó anyagtól függően a kapott tennék sztérikusan egységes vegyület vagy racém, illetve optikálag aktív diasztereoizomerek keveréke lehet. A diasztereoizomereket eltérő kémiá és fiziká tulajdonságaik áapján ismert eljárásokká, például frakcionát krístáyosítássá különíthetjük el egymástól. A racém vegyületeket a racémbontás módszerei segítségével a megfelelő antipódokra bonthatjuk szét. A fent leért eljárásokban hasznát kiindulási anyagok nagy része ismert. így példád a II általános képletű nor-benzomorfánokat az irodáomban már többször ismertették. [B. F. Tullar és munkatársa: J. Med. Chem. 10, 383, (1967)]. «* A in átáános képletű optikailag aktív tetrahidrofurfurilhalogenidokat ismert optikailag aktív ákoholokból [F. C. Hartmann és R. Barker, J. Org. Chem. 29, 873-877 (1964)] háogénezéssel, például foszforpentakloriddá vagy foszforpentabromiddá [Org. Synth. 23, 88] állíthatjuk elő: 3
