177947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-cikloalkano-oxazepinek előállítására
3 177947 4 hetjük egy karbonsavval is, majd a- 0=0 csoportot lftium-alumínium-hidriddel redukáljuk. A metoxicsoportot hidroxilcso portra például nátrium-metil-merkaptiddal dipoláros aprotikus oldószerben, például hexametil-foszforsav-triamidban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetfl-formamidban, 50° és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80° és 150 °C között cserélhetjük ki. A szabad hidroxilcsoportok gyakorlatilag bármely ismert eljárás szerint acilezhetők. Legegyszerűbb, ha a reakciót a savhalogeniddel vagy -anhidriddel magasabb hőmérsékletei- végezzük. Az új vegyítetek előállíi szükséges II általános képlett! kiin.! «1 Hí anyagokat a szakirodalomban eddig még uem ismertettek Ezek a vegyületek az alábbi eljárással állíthatók elő: Cíkloalkanonból, formaldehidből és szekunder benzüamin-származékból egy III általános képletű, úgynevezett Mannich-vegyületet állítunk elő [Org. Reactions, I. kötet, (1942), 615 136 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, J. Chem. Soc. 1950, 1512. oldal, J. Org. Chem. 24, 1069. oldal (1959)]. Ha egy ID általános képletű vegyületet a megfelelő Grignard-vegyülettel reagáltatunk, akkor egy IV általános képletű vegyületet kapunk [J. Am. Chem. Soc., 71, 2050 (1949), 997 399 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 1 199 764 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás, Arzneimittel-Forsch. 28, 107 (1978)], amelyből a benzilcsoport hidrogénezéssel eltávolítható. Ha a kapott vegyületet híg nátriumhidroxid-oldat vagy trietilamin jelenlétében klór-acetilkloriddal reagáltatjuk, akkor egy V általános képletű vegyületet kapunk. Az V általános képletű vegyietekből bázisokkal, például dimetil-szulfoxidban feloldott kálium-terc-butanoláttal való melegítéssel állíthatók elő a II általános képletű vegyületek. Ha az V általános képletű vegyületeket a fent megadott módon állítjuk elő, akkor a szabad hidroxilcsoport és a -CH2NR4-CO-CHjC1 általános képletű csoport cisz-helyzetben van. Ha az I általános képletű vegyületet optikai antipódjaként akarjuk előállítani, akkor célszerű a racemát elválasztását már a IV általános képletű vegyületnél elvégezni. A találmány szerinti vegyületek kiváló fájdalomcsillapító hatásúak, ezért különböző eredetű fájdalmak gyógyszeres kezelésére alkalmasak. A fájdalomcsillapító hatás vizsgálatához D’Amour és Smith [J. Pharmacol. 72, 74.-79. oldal, (1941)] úgynevezett „égető sugárzás” tesztjét alkalmaztuk. A kísérletnél a vizsgálandó hatóanyagot (vizes oldatban, injekció-adag: 10 ml/kg) 10-10 darab, 20-22 g-os nőstény egérből (NMRI törzs) álló csoportoknak intraperitoneálisan vagy perorálisan adtuk be. A fájdalomérzetet a találmány szerinti hatóanyag beadása előtt és 30 perccel a beadás után hőingerrel (a farok fókuszolt hősugárzása halogénlámpával, legfeljebb 30 másodpercig) váltottuk ki. A reakcióidő a faroknak a besugárzott zónából való reflexszerű visszahúzásáig eltelt - mért - idő. A reakcióidő 670 kezeletlen állatnál 6,5 ± 0,29 másodperc volt. A fájdalomcsillapító anyagok ezt a reakcióidőt - a beadott adagtól függően - meghosszabbítják. Az adagok (mg/kg) logaritmusai és a reakcióidő relatív meghosszabbodása (%) között lineáris összefüggés van, az összefüggésből regresszió-analízis segítségével kiszámítható az az ED 100%-nak megfelelő adag, amely a reakcióidőt megkétszerezi. Legfeljebb 30 másodperces besugárzási időtartamnál a reakcióidő lehető legnagyobb meghosszabbodása pontosan 360%. Az intraperitoneális és a perorális adagolásnál is kimutatható az adagtól függő fájdalomcsillapító hatás (1. táblázat). E tekintetben az új hatóanyag egyértelműen felülmúlja az ismert 5-metil-l-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-2,5-benzoxazodn (Nefopam) fájdalomcsillapító hatását, különösen a gyógyszeres kezelés szempontjából lényeges perorális adagolásnál. Ennél a beadási módnál a találmány szerinti hatóanyagok hatása körülbelül 2—5-ször felülmúlja az ismert Nefopam hatását. A jobb perorális hatás együtt jár a kezelés biztonsága szempontjából rendkívül fontos relatív enterális hatás növekedésével. Az enterális hatékonyságot az intraperitoneálisan és perorálisan beadott hatásos adag (ED 100%) hányadosa fejezi ki. A találmány szerinti új hatóanyagoknál ez a hányados 0,35 és 0,96 között van, vagyis 2,1-5,6-szor nagyobb, mint a Nefopam esetében mért hányados. Az „égető sugárzás” tesztnek megfelelő vizsgálati körülmények között a találmány szerinti vegyietekkel a reakcióidő a két beadási mód esetében - intraperitoneálisan legfeljebb 275—416%-kal, illetve perorálisan legfeljebb 280—297%-kai — meghosszabbítható anélkül, hogy toxikus hatás következtében elhullás fordulna elő. Ezzel szemben a Nefopam alkalmazásakor a reakcióidőnek (21,5 mg/kg intraperitoneálisan beadott adagnál) legfeljebb csak 192%-os, illetve (46,4 mg/kg'perorálisan beadott adagnál) legfeljebb csak 93%-os meghosszabbítása érhető el. Nagyobb adagok (46,4 mg/kg intraperitoneálisan, illetve 100 mg/kg perorálisan) már letális hatásúak, és a kezelt állatok 60%-a kimúlt (1. táblázat). A találmány szerinti új hatóanyagok viszonylag kis toxieitása az intraperitoneálisan alkalmazott akut letális adagokból (LD 50) is kimutatható (2. táblázat). Az új hatóanyag LD50 értékei körülbelül 90—240%-kal magasabbak, mint a Nefopamé. A találmány szerinti hatóanyagok a szokásos módon perorálisan vagy parenterálisan (intravénásán vagy intramuszkulárisan) alkalmazhatók. Az adagolás a beteg életkorától, állapodtól és testsúlyától, valamint az adagolás módjától függ. A hatóanyag napi adagja általában körülbelül 0,1—2,0 mg/kg testsúly perorális adagolásnál, és körülbelül 0,05-1,0 mg/kg testsúly parenterális adagolásnál. Szokásos esetekben perorális alkalmazásnál 0,3-1,5 mg/kg testsúly adaggal és parenterális alkalmazásnál 0,1 -0,5 mg/kg testsúly adaggal kielégítő eredmény érhető el. A találmány szerinti új vegyületek szilárd vagy folyékony állapotban a szokásos gálenikus 5 10 15 20 25 10 35 40 45 50 55 60 65 2
