177947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-cikloalkano-oxazepinek előállítására
5 177947 6 1. táblázat Beadás módja: i. p. Beadás módja: perorális Példa száma ED 100% 1) Relatív hatékonyság Maximális hatás 2) ED 100% Relatív hatékonyság Maximális hatás 3) Q 3) mg/kg % mg/kg A % 3. 11,4 0,71 46,4 416 17,0 2,73 100 397 0,67 6. 4,66 1,73 46,4 380 9,49 4,89 46,4 364 0,49 7. 6,55 1,23 46,4 364 18,6 2,50 46,4 332 0,35 9.(-) 11,0 0,74 46,4 348 17,6 2,64 100 397 0,63 9.(+) 16,7 0,48 46,4 249 23,5 1,97 100 370 0,71 7.0 12,6 0,64 46,4 275 13,1 3,54 100 280 0,96 Nefopam 8,08 s 1,00 21,5 4) 192 46,4 1,00 46,4 5) 93 0,17 1) Az az adag mg/kg-ban, amely a reakcióidőt 100%-kal meghosszabbítja, 2) A reakcióidő lehetséges legnagyobb meghosszabbodása •$T5 adagkülönbségnél, ED 100% i.'p. 3) Enterális hatékonyság: ------------------ED 100% p.o. 4) 46,4 mg/kg adagtól 10 állat közül 6 elpusztult, 5) 100 mg/kg adagtól 10 állat közül 6 elpusztult. 2. táblázat Példa száma LD 50 mg/kg Relatív toxicitás 3. 110 0,52 6. 127 0,45 7. 165 0,35 9. (—) 145 0,40 9. (+) 110 0,52 7.0 194 0,30 Nefopam 57,3 = 1,00 készítményekhez felhasználhatók, például mint tab- 45 letták, kapszulák, porok, granulátumok, drazsék, oldatok vagy kúpok. A galenikus készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagot a szokásos galenikus segédanyagokkal, így tabletta-kötőanyagokkal, töltőanyagokkal, tartósítószerekkel, 50 tabletta-szétesést elősegítő szerekkel, kifejlesztőszerekkel, lágyítószerekkel, térhálósítószerekkel, diszpergálószerekkel, emulgeálószerekkel, oldószerekkel, késleltetőszerekkel és/vagy az oxidációt gátló szerekkel együtt feldolgozzuk (Goodman, L. G. Gilman, 55 A.: Pharmacological Basis of Therapeutics). A találmány szerinti új hatóanyagok fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik formájában is beadhatók. Alkalmas sav például a sósav, kénsav, 40 foszforsav, borkősav, citromsav, fumársav, ecetsav, hangyasav, borostyánkősav, maleinsav, tejsav, anidoszulfonsav stb. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 45 A kiindulási anyagok előállítása a) 2-(N-Benzü-N-metil-amino-metü)-cüdopentanon-hidroklorid 87,5 g (0,55 mól) N-benzfl-nKtÜ-amin-hidrokloridot, 84 g (1,0 mól) ciklopentanont, 45 g paraformaldehidet (^ 1,5 mól formaldehid) és 500 ml etanolt egy óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk, amíg oldatot kapunk. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, az olajos maradékot feloldjuk 100 ml izopropanolban, majd 500 ml etilacetátot adunk hozzá, rövid idő múlva a kristályos termék kiválik. Kitermelés: 75 g (54%). Olvadáspontja: 129-130 °C. Hasonló módon állítjuk qlő az alábbi VI általános képletű vegyületeket. n R Hidroklorid Kitermelés op.°C % 2 metü 140 83 2 benzil 250-251 48 3 metü 120-123 43 b) 2-(N-Benzfl-N-metÜ-amino-nietÜ)-l•{3-xnetoxi-benzü)-ciklohexanol 110 g (0,7 mól) 3-metoxi-benzilkloridból, 16,8 g níagnéziumból és 700 ml vízmentes éterből Grignard-ddatot Készítünk, amelyhez keverés és hűtés közben, 30 perc alatt 67 g (0,25 mól) 2-(N-benzil-N-metil-amino-metil)-ciklohexanon-hidrokloridot 3
