177947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-cikloalkano-oxazepinek előállítására
MAGTAB népkOztaksaság SZABADALMI LEÍRÁS 177947 0 Bejelentés napja: 1979. X. 25. (BA-3876) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1978. X. 26. (P 28 46 567.0) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 267/12 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. VU. 28. Megjelent: 1982. X. 29. Feltalálók: Szabadalma»! dr. Treiber Hans Joerg vegyész, Bruehl, dr. Lenke Dieter farmakológus, BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, dr. Worstmann Wolfgang állatorvos, Gruenstadt, Német Szövet- Ludwjgshafen am Rhein, ségi Köztársság Német Szövetségi Köztársaság Eljárás új 1,4-cikloalkano-oxazepinek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új 1,4-cikloalkano-oxazepinek és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 16 20* 198 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásból ismert, hogy egyes benz- 5 oxazocinek fájdalomcsillapító hatásúak. Legismertebb ilyen vegyület az 5-metil-l-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-2,5-benzoxazocin (Nefopam). Előállítottunk olyan vegyületeket, amelyek az ismert vegyület (Néfopam) hatását egyértelműen 10 felülmúlják. A találmány tárgya eljárás az I általános képletu új 1,4-cikloalkano-oxazej5inek - ebben a képletben R1 hidrogénatomot, hidroxS- vagy 1-4 szénato- 15 mos alkoxi- vagy acüoxicsoportot, R3 1—3 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, n értéke 1, 2 vagy 3, és x értéke 0 vagy 1 —, valamint fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott 20 sóik előállítására, amelynek táayege, hogy egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos államcső portot, 25 R4 1-3 szénatom» saánhidrogéncsopaftat vagy benzűcsoportot jelöni — redukálunk, majd kínált esetben egy alkoxicsoportot egy hidroxil- vagy adbxicsoportra és/vagy egy benzűcsoportot egy szénhidrogéncsooortra cseré- 30 2 lünk ki, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savval sóvá alakítjuk. Az I általános képletű vegyületekben két aszimmetrikus szénatom van, így lényegében két diasztereomer sort alkothatnak. A találmány csak azokra a vegyületekre vonatkozik, amelyekben a két gyűrű cisz-helyzetben van. Az új vegyületek előállíthatók racemátok és antipódjaik alakjában is. A II általános képletű vegyületek redukciójához erős redukálószerek szükségesek, például diborán vagy — előnyösen — lítium-alumínium-hidrid. Alkalmas oldószer különösen a tetrahidrofurán, valamint a dimetoxi-etán, dioxán.és éter. A redukciót magasabb hőmérsékleten - előnyösen az oldószer forráspontján - végezzük. A 4-helyzetű benzücsoport katalitikus hidrogénezéssel könnyen eltávolítható. A hidrogénezést oldószerben, például alkoholokban, így metanolban vagy etanolban, vagy ecetsavban, előnyösen szobahőmérsékleten, a periódusos rendszer 8. főcsoportjába tartozó nemesfémek, előnyösen szénhordozón levő palládium jelenlétben végezzük. A kapott szekunder amint egy aikf-halogeniddei savmegkötőszer, például alkálifémkarbonát, alkáhftAhidroxid vagy tercier amin jelenlétben, oldószerben, például metil-izobutfl-ketonban, körülbelül 0°C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 80°C-on álkflezzük. Az alküezést végez
