177934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-formilamino-fenil-guanidin-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5

177934

6

során 1 mól (II) általános képlető anilin-származékra általában 1 mól (III) általános képletű izotiokarbamid-származékot alkalmazunk.

A megadott reagens-arányok és reakciókörülmények mindkét irányban körülbelül 20%-ig menő 5 mértékben is túlléphetők, anélkül, hogy ez a hozamok számottevő csökkenését eredményezné. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten folytatjuk le, melléktermékként a megfelelő alkil-merkaptán keletkezik. A reakcióelegy lehűlésekor a végtermék 10 rendszerint kristályos alakban kiválik és leszívatással elkülöníthető, adott esetben átoldás vagy átkristályosítás útján tisztítható.

Az (V) általános képletű formilamíno-fenil-guanidinok oxidációjára alkalmas oxidálószerekként a 15 hidrogén-peroxid mellett még például a következők jöhetnek tekintetbe, szerves persavak, mint perecetsav, perhangyasav, perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav, monoperftálsav, szervetlen peroxidok, mint vízben vagy híg szerves savakban oldott hidrogén- 20 -peroxid, egyéb szervetlen oxidálószerek, mint krómsav, salétromsav, kálium-permanganát, klór, bróm, halogénsavak, mint hipoklórossav, klórossav, klórsav vagy perklórsav, terc-butil-hipoklorit, metü-hipoklorit, terc-butil-kromát, szerves N-halogénve- 25 gyületek, mint N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid, valamint N-halogén-sziifonsav-amidok és N-halogén-karbonsav-amidok.

Az (V) általános képletű vegyieteknek a (IV) általános képletű vegyietekké történő oxidációját 30 általában a reakció szempontjából közömbös hígítószerek, például ecetsavanhidrid vagy ecetsav jelenlétében, 0-100 °C, különösen 20—60 °C

hőmérsékleten folytatjuk le.

Az oxidálószer és a reakciókörülmények megfe- 35 lelő — az irodalomból ismert módon történő - megválasztása útján esetenként megfelelően megszabhatjuk a rendszer oxidációs potenciálját és így irányíthatjuk az oxidációs reakciót az Y helyén -SO-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű 40 szulfoxidok vagy Y helyén -S02- csoportot tartalmazó (IV) általános képletű szifonok képződése irányában.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű hatóanyagok példáiként a követ- 45 kezőket említhetjük.

N-(2-formilamino-4-feniltio-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,

N-(2-formilamino-4-feniltio-fenil)-N’.N”- 50-bisz-etoxikarbonil-guanidin,

N-(2-formilamino-4-feniltio-fenil)-N’-me toxikarbonil-N ’’-propionil-guanidin,

N-(2-formilamino-4-fenilszulfmil-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin, 55

N-(2-formilamino-4-fenilszifinil-fenil)-N’,N”-bisz-etoxikarbonil-guanidin,

N-(2-formilamino-4-fenilszulfonil-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidin,

N-(2-formilamino-4-fenilszifonil-fenil)- 60-N’-etoxikarbonil-N”-me toxikarbonil-guanidin,

N-(2-formilamino-4-fenoxi-fenii)-N’,N’;-bisz-metoxikarbonil-guanidin,

N-(2-formilamino-4-fenoxi-fenil)-N,,N”-bisz-etoxikarbonü-guanidin, 65

N-(2-formüamino-5-fenüszifonil-fenil)-N’,N”-bisz-me toxikarbonil-guanidin, N-(2-formilamino-5-feniltio-fenil)-N’,N”-bisz-me toxikarbonil-guamdin, N-(2-formilamino-5-fenilszifonil-fenil)-N’^í’-bisz-metoxikarbonil-guamdin.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek meglepő jó és széles körű hatást mutatnak az alábbi nematodák és cestodák ellen:

1. Horgasférgek (példái Uncinaria stenocephala, Ancylostoma canin um, Bunostomum trigonocephalum),

2. Trichostrongylida-fajok (példái Nippostrongylus muris, Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Ostertagia circumcincta)

3. Strongylida-fajok (példái Oesophagostomum columbianum),

4. Rhabditida-fajok (példái Strongyloides ratti),

5. Orsóférgek (például Ascaris suum, Toxocara canis, Toxascaris leonina),

6. Fonalférgek (például Aspiciuris tetraptera),

7. Heterakida-fajok (példái Heterakis spumosa),

8. Ostorgiliszták (példái Trichuris muris),

9. Filaria-fajok (például Litomosoides carinii, Dipetalonema witei),

10. Cestoda-fajok (példái Hymenolepis nana, Taenia pisiformis, Echinococcus mitilociaris).

Az orális vagy paienterális beadás útján végzett állatkísérletek során a vegyietek hatását a parazitákkal erősen fertőzött kísérleti állatokon vizsgáltuk. Az alkalmazott hatásos adagokat a kísérleti állatok igen jól viselték el.

A fenti tulajdonságaik alapján a találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok anthelmintikus gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók ember- és állatgyógyászati célokra.

A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagokból ismert módszerekkel készíthetünk különféle alakú gyógyszerkészítményeket.

Az új vegyieteket általában gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal kombináltan alkalmazzuk ezekben a gyógyszerkészítményekben. Gyógyszer-alakokként kiönböző közömbös hordozóanyagokkal készített tabletták, kapsziák, granulátumok, továbbá vizes szuszpenziók, injektálható oldatok, emulziók és szuszpenziók, elixírek, szirupok, paszták és hasonlók jönnek tekintetbe. Hordozóanyagokként szilárd hígítószerek és töltőanyagok, továbbá steril vizes közegek, valamint különféle nem toxikus szerves oldószerek és hasonlók alkalmazhatók. Az orális alkalmazásra szolgáló tabletták és hasonló készítmények édesítőszerekkel vagy más hasonló ismert segédanyagokkal is kombinálhatők.

A gyógyszerkészítményekben a gyógyászatilag hatásos vegyiét köribeli 0,5-90 súly% koncentrációban lehet jelen, olyan mennyiségekben, amelyek elegendőek ahhoz, hogy az ilyen adagolási egységekkel a kívánt adagolási szint elérhető legyen.

Az említett gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, példái a hatóanyag oldószerekkel és/vagy vivőanyagokkal

3