177923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7,8- dihidro-14- hidroxi-normorfinon savaddicós sóinak előállítására
5 177923 6 elegyet, utána hozzáadunk 5,7 g kálium-hidrogén-karbonátot, majd további 2,5 órán át forraljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint ez alatt az idő alatt a reakció lejátszódik. A reakcióeiegyet hagyjuk lehűlni, a szilárd részeket kiszűr- 5 jük, metanolt adunk a szűrlethez, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot kevés metanollal eldörzsöljük, a szilárd terméket kiszűrjük, a melléktermék eltávolítása céljából petroléterrel eldörzsölve mossuk, és10 újra leszívatjuk. Ily módon 1,92 g (66%) 14-acetoxi-^Sa-epoxi-S-metoxi-n-^i’-í’-triklór-etoxi-karbonil)-morfinán-6-ont nyerünk. Az egyesített anyalúgokról csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket. A maradékot15 felvesszük 2nd metanolban, ekkor további kismennyiségű melléktermék kristályosodik ki. Ezt kiszűrjük, az anyalúgról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éter és petrdéter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon további 461,5 mg termé-20 két nyerünk. A kristályos termék összhozama: 2,38 g (82%). összehasonlító reakció ldorofonnban: 357,4 mg 14-acetoxi-4,5a-epoxi-3-metoxi-l 7 -metil-morfinán-6- -ont feloldunk 25 ml kloroformban, az oldat-25 hoz hozzáadunk 1,4 ml klórhangyasav-2,2,2-trildór-etü-észtert és 1,5 g kálium-hidrogén-karbonátot, majd az elegyet védőgázatmoszférában 20 órán át forraljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint ezután már nincs kiindulási anyag a reak- 30 cióelegyben. A szilárd részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot felvesszük kevés metanolban, és a kikristályosodó, alkaloidát nem tartalmazó mellékterméket (53,6 mg) kiszűrjük. A 35 szűrletről- újra ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékot dietiléterbői kristályosítjuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 275 mg (53%) 14-acetoxi-4,5a-epoxi-3-metoxi-17-(2,,2’,2’-triklór-etoxi-karbonil)-morfinán-6-ont nyerünk, op.:40 198-199 °C. Infravörös spektrum: 1740, 1712 (széles) cm-1. NMR-spektrum (CDC13): 5 2,15 (-OAc), 3,94 (-OCH3), 4,75 (-OCH2CCI3), 4,87 (5-H), 5,73 (9—H), 6,77 (1—H, 2—H) ppm. 45 3. példa 14-Acetoxi-4,5a-epoxi-3-hidroxi-l 7-(2’,2’,2’- 50 -triklór-etoxi-karbonil)-morfmán-6-on 2,39 g (6,2 millimól) 3,14-diacetoxi-4,5a-epoxi-17-metil-morfinán-6-on 25 ml vízmentes Idoroformmal készült oldatához hozzáadunk 5,75 ml (8,85 g, 55 41,7 millimól) klórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-észtert és 7 g kálium-hidrogén-karbonátot. Az elegyet védőgázatmoszférában, kevertetés közben 2,5 órán át forraljuk. Utána még negyedórán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a szilárd részeket kiszúr- 60 jük, és kloroformmal mossuk. Az egyesített szűrlethez és mosófolyadékhoz körülbelül 25 ml metanolt adunk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson mégpedig a desztüláció végén 0,1 Hgmm nyomáson és 70 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradé- 65 kot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroformot használunk. Ily módon sárgás színű, habos anyag formájában 1,37^g (43,7%) 14-acetoxi-4,5a-epoxi-3-hidroxi-17 -(2’,2l2’-triklór-etoxi-karbonil)-morfínán-6-ont nyerünk. A terméket dietil-éter és petroléter elegyéből kristályosíthatjuk át, op.: 158 °C. Infravörös spektrum: 3445, 1750 (váll), 1712 (széles) cm”* ^ NMR-spektrum (CDC13): ő 2,14 (14-OAc), 4,73 (-OCH2Ca3), 4,83 (5-H), 5,67 (9-H), 6,73 (1-H, 2—H) ppm. 4. példa 3 -Acetoxi-17-acetil-4,5a-epoxi-l 4-hidroxi-morfinán-6-on 6,30 g 3,14-diacetoxi-4,5a-epoxi-l 7-(2’,2’,2’-triklór-etoxi-karbonil)- -morfinán-6-on 150 ml 90%-os vizes ecetsawal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, kevertetés közben, 1 óra alatt, öt részletben hozzáadunk 6,3 g cinkport. Körülbelül félóra alatt a kündulási anyag teljes mennyisége feloldódik. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük a reakció lefutását. Körülbelül 3 órás reakcióidő után kiszűijűk a feleslegben levő cinket, és körülbelül 50 ml vízzel mossuk. A szűrletet kloroform és etanol 90 : 10 térfogatarányú elegyével (négyszer 100 ml) kirázzuk, az egyesített kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, ily módon két részletben, színtelen kristályok formájában 2,6 g (60,8%) 3-acetoxi-17-acetü-4,5a-epoxi-14- -hidroxi-morfinán-6-ont nyerünk, -op.: 268—270 °C. Infravörös spektrum: 3370, 1770, 1728, 1620, 1440 cm-1. NMR-spektrum (CDC13): 8 2,19 (17-Ac), 2,36 (3-0Ac), 4,73 (5-H), 5,10 (9-H), 6,84 (1-H, 2—H) ppm. 5. példa 17-Acetil-4,5a-epoxi-14-hidroxi-3-me toxi-morfinán-6-on 200 mg, a 2. példában leírt^ módon nyert 14-acetoxi-4,5a-epoxi-3 -metoxi-17 -(2’,2 \2 ’-triklór-etoxi-karbonil)-morfinán-6-on és Sírni 90%-os ecetsav elegyéhez kevertetés közben, egy óra alatt hozzáadunk négyszer 50 mg cinkport. 2 óra múlva a cinket kiszűrjük, és a szűrletet 1 :1 arányban hígított vizes ammónium-hidroxid-ddattal meglúgosítjuk, majd kloroform és metanol 90 :10 térfogatarányú elegyével kirázzuk. A kivonatokat a szokásos módon dolgozzuk fel, és a nyersterméket acetonból kristályosítjuk. Ily módon 60 mg (45%) kristályos 17-acetfl-4,5a-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-morfinán-6-ont nyerünk, op.: 250—253 °C. Infravörös spektrum: 3280, 1728, 1615, 1430 cm-1 3
