177923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7,8- dihidro-14- hidroxi-normorfinon savaddicós sóinak előállítására
3 177923 4 17-es helyzetben levő 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoportot is, végül az Rí csoportot és a kialakult 17-acilcsoportot egy ásványi savval lehasítjuk. A III és IV általános képletekben Rt jelentése előnyösen metil-, etil- vagy acetilcsoport és R2 jelentése előnyösen acetilcsoport. A találmány szerinti eljárásban tehát a nagy mennyiségben is kapható és lényegesen olcsóbb klórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-észtert használhatjuk, amelynek reakciója a III általános képietű vegyületekkel meglepően rövid idő alatt végbemegy. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a klórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-észterrel végzett reakciót 25 °C és 170 °C, és előnyösen 80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, kívánt esetben nyomás alatt. Mivel a klórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-észtert 4-6- szoros feleslegben alkalmazzuk, a reakció rövid idő alatt lejátszódik, általában másfél-két órás reagáltatás elegendő. Ez azzal az előnnyel jár, hogy az eddig ismert eljárások során fellépő, nemkívánatos mellékreakciókat gyakorlatilag ki tudjuk küszöbölni. A találmány szerinti eljárás során adott esetben a klórhangyasav-2,2,2-triklór-etÜ-észterrel szemben semleges savmegkötőszert kell adnunk a reakcióelegyhez, e célra előnyösen használhatjuk az alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például a nátriumvagy kálium-hidrogén-karbonátot. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyt» kivitelezési változata szerint nagy konverzióval alakíthatjuk át az értékes kiindulási anyagot, ha a III általános képietű vegyületek diacetátjából (Rí = R2 = acetilcsoport) vagy metoxi-acetátjából (Rí = metilcsoport, R2 = acetilcsoport) indulunk ki. A reakció lejátszódása után. a reakcióelegyet megszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Utána a klórhangyasav-2,2,2-triklóretíl-észter feleslegét vákuumszivattyú segítségével csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ezt a következő reakcióban ismételten felhasználhatjuk. A reagensnek ez az ismételt felhasználása jelenti a találmány szerinti eljárás egy további előnyét ahhoz a módszerhez képest, amikor a demetilezést brómciánnal végezzük, ott ugyanis az oldószerek elkülönítése és visszanyerése nagyon munkaigényes művelet. A tiszta, IV általános képietű terméket a desztillációs maradékból vagy közvetlenül, kristályosítás útján, vagy valamely hagyományos elválasztási módszerrel végzett tisztítási művelet útján nyeljük. A találmány szerinti eljárás szerint ezután a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport lehasítása céljából a IV általános képietű vegyületeket valamely alifás karbonsavban, előnyösen ecetsavban vagy vizes ecetsavban, és különösen 90%-os ecetsavban, amely egyszersmind oldószerként is szolgál, cinkkel kezeljük, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérsékleten. Az ásványi savas hasítást különböző módszerek számos változatával elvégezhetjük. A diacetil-származékok (Rt = acetilcsoport) savas hidrolízisére különösen előnyösen vizes-alkoholos ásványi savakat használhatunk. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kivitelezési változata szerint a diacetÜ-származékot fél órán át 20%-os, vizes sósav-oldattal forraljuk. Lehűtés után az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, ily módon sósavas sója formájában magas hozammal nyeljük az oxinormorfont. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 3,14-Diacetoxi4,5oí-epoxi-17-(2’,2’,2’-triklór-etoxi-karboiúl)-morfmán-6-on 9 g (23,35 millimól) 3,14-diacetoxi-4,5a-epoxi-17-metfl-morfinán-6-ont szobahőmérsékleten feloldunk 75 ml 1,2-diklór-etánban. Utána nitrogénatmoszférában, kevertetés közben hozzácsepegtetünk 20 ml (145,3 millimól) klórhangyasav-2,2,2- -trildór-etil-észtert, majd a reakcióelegyet negyedórán át egy 95—100 °C hőmérsékletre előmelegített fürdőben forraljuk. Mintegy 5 perces forralás után az elegy megzavarosodik. A negyedórás fonalás után az elegyhez hozzáadunk 25 g kálium-hidrogén-karbonátot, és további 3 órán át forraljuk az elegyet. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok azt mutatják, hogy a kiindulási anyag zöme már 2 óra alatt elreagál. Lehűtés után a szilárd részeket kiszűrjük, és 50 ml kloroformmal mossuk. Az egyesített szűrletről és mosófolvadékról az oldószereket 10 Hgmm nyomáson, 35 ÖC hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 25 ml vízmentes dietü-étert, beoltjuk, és éjszakán át hagyjuk kristályosodni. Másnap a kikristályosodott anyagot szüljük, kevés, hűtött dietü-éterrél mossuk és 1 órán át szobahőmérsékleten, 0,1 Hgmm nyomáson szárítjuk. Ily módon rózsaszínes kristályok formájában 8,25 g 3,14-diacetoxi-4,5a-epoxi-17- ■(2’,2’,2’-triklór-etoxi-karbonil)-morfmán-6-ont nyerünk. Az anyalúgról 35 °C hőmérsékleten és 0,5 Hgmm nyomáson, a nedvesség kizárása mellett körülbelül 15 nil tiszta klórhangyasav-2,2,2-triklór-etü-észtert lehet ledesztillálni. A desztillációs maradékot kevés dietil-éterből kristályosítva további 1,78 g terméket nyerünk, összhozam: 10,03 g (78,5%), op.: 233-235 °C (bomlik), infravörös spektrum: 1768, 1710-1745 cm-1 NMR-spektrum (CDC13): S 2,15 és 2,33 (2 x CH3C02), 4,73 (-CH2CC13), 4,85 (5-H), 5,70 (9-H), 6,86 (1-H, 2-H) ppm. 2. példa 14-Acetoxi-4,5a-epoxi-3-naetoxi-17-(2’,2’,2,-triHór-etoxi-karbonil)-morfmán-6-on 2,0 g (5,59 millimól) 14-acetoxi-4,5a-epoxi-3- -metoxi-17-metil-morfinán-6-ont feloldunk 17 ml 1,2-diklór-etánban, és hozzáadunk 4,65 ml (7,16 g, 33,75 millimól) klórhangyasav-2,2,2-trikiór-etil-észtert. Kevertetés közben negyedórán át forraljuk az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
