177923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7,8- dihidro-14- hidroxi-normorfinon savaddicós sóinak előállítására
MAGVAK népköztarsasAg SZABADALMI LEÍRÁS 177923 Bejelentés napja: 1978. VI. 20. (WA—351) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1977. VI. 21. (P 27 27 805.3 sz.) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 489/08 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. VI. 27. Megjelent: 1982. X. 30. Feltalálók: Szabadalmas: dr. Hartenstein Johannes vegyész, ' Stegen-Wittental, dr. Satzinger Gerhard Warner-Lambert Company, vegyész, DenzBngen, Német Szövetségi Köztársaság Morris Plains, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás a 7,8-dihidro-14-hidroxi-normorfinon savaddíciós sóinak előállítására 1 Az oxinormorfon, egyes farmakológiailag hatásos, különösen morfin-antagonista hatású vegyületek fontos köztiterméke, kémiailag 7,8-dihidro-14- -hidroxi-normorfínon, szerkezetét az I képlet szemlélteti. 5 Az oxinormorfont korábban a II képletű oximorfonból állították elő dy módon, hogy az oximorfon-diacetátot brómciánnal von Braun-féle lebontásnak vetették alá, és az így nyert ciánamidot vizes ásványi savval melegítve jutottak az oxinor- 10 morfonhoz [Chem. Abs. 55,8449d(1961)]. Ennek az ismert módszernek az a nagy technikai hátránya, hogy a nagyon mérgező brómciánnal kell dolgozni, és a mérgezésveszély csökkentése érdekében különleges, munkaigényes technikai eljá- 15 rásokat és műveleteket kell alkalmazni. A jelen találmány tárgya olyan biztonságos és környezetvédelmi szempontból is kielégítő eljárás, amellyel ipari méretben is magas hozammal lehet oxinormorfont előállítani. 20 A tercier metil-aminok klórhangyasav-2,2,2-triklór-etü-észterrel kloroformban végzett dimetílezését először Montzka és munkatársai írták le [Tetr. Lett. 1974., 1325]. Ezzel a módszerrel jó termelést értek el, amikor a tropint, acetü-tropint 25 és a morfint demetüezték, de más tercier metil-aminok esetében a hozam legfeljebb 40% volt [J. Qrg, Chem. 40, 1850 (1975)1 ezért, különösen morfin-származékok demetlezésére, inkább más demetüezési módszereket használtak [Org. Prep. and 30-> Proc. Int., 8(3), 103 (1976)]. A közelmúltban a Wórhangyasav-vinil-észtert javasolták az ilyen demetilezési eljárásokhoz [Tetr. Lett." 18, 1567-1568 (1977)]. Az összehasonlító kísérletek azt mutatták, hogy klórhangyasav-vinil-észterrel gyakorlatilag kvantitatív nyers hozamokat lehet elérni (loc. cit., 1569), a klórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-észterrel viszont csak kb. 10%-os hozamokat kaptak. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a klórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-észtert molárisán 4-6-szoros fölöslegben alkalmazzuk 1,2-diklór-etánban mint oldószerben, akkor a demetilezés során igen jó hozamot lehet elérni. így a jelen találmány tárgya eljárás az oxinormorfon savaddíciós sóinak előállítására, melyet az jellemez, hogy valamely III általános képletű - ahol Rí jelentése legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy valamely rövidszénláncú alifás acilcsoport, és Ra jelentése rövidszénláncú alifás acilcsoport - vegyületet valamely IV általános képletű - ahol Rj és R2 jelentése a fenti - vegyületté alakítunk oly módon, hogy klórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-észter 4-óizoros feleslegével reagál tatjuk, kívánt esetben valamely savmegkötőszer jelenlétében, 1,2-diklór-etánban mint oldószerben, 25 °C és 170 °C közötti hőmérsékleten, majd cinkkel és egy karbonsavval lehasítjuk az R2 csoportot, valamint a 177923
