177912. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 7-[d(-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazin-karboxamido)-alfa-(4 hidroxi-fenil)- acetamido]3-[5-(1-metil-1,2,3,4-tetrazolil]-delta3-cefém-4-karbonsav előállítására
5 177912 6 indulási vegyületként használjuk, vagy çélvegyületet alkot. A tiszta II képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az említett a) vagy b) módszerrel kapott I képletű 7- -[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)- 5-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4- -tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-N,N-dimetilacetamid addukt vízzel készült szuszpenzióját keverjük, és keverés közben hidrofil oldószert, például metanolt, etanolt, acetonitrilt stb. vagy hidrofób szerves 10 oldószert, például metilénkloridot, benzolt stb. vagy a hidrofil vagy hidrofób szerves oldószer és víz keverékét adjuk hozzá; vagy az adduktot először vízben oldjuk, hozzáadjuk az említett hidrofil vagy hidrofób szerves oldószert vagy az említett oldószerkeveréket bázis jelen- 15 létében vagy távollétében, és az oldatból a kristályokat például semlegesítéssel vagy vízzel való hígítással választjuk le. Előnyös, ha az oldatot vízzel vagy víz és hidrofil oldószer elegyével kezeljük. 20 A II képletű vegyületet szokásos módon farmakológiailag elfogadható sóvá alakíthatjuk. Ilyen sók az alkálifémekkel, például nátriummal, káliummal stb., alkáliföldfémekkel, például kalciummal, magnéziummal stb., ammóniával és farmakológiailag elfogadható, nitro- 25 géntartalmú szerves bázisokkal alkotott sói. A szerves bázisok jellegzetes példái közé tartozik a prokain, dibenzilamin, N-benzil-ß-fenetilamin, 1-efenamin és N,N-dibenzil-etiléndiamin. 30 A következő példák a találmányt részletesen szemléltetik, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa (1) 16 ml N,N-dimetiIacetamidban feloldunk 4,0 g D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-«-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat. A kapott oldatot -20-tól 40 —22°-on hűtjük, és hűtés közben 10 perc alatt 2,02 g foszforoxikloridot adunk hozzá, majd a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a reakciókeverékhez -20-tól — 22°-on való hűtés közben 7 perc alatt hozzácsepegtetjük 12 ml N,N- 45 -dimetilacetamid, 0,60 g trimetilklórszilán és 4,0 g 7- -amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3- -cefém-4-karbonsav-hidroklorid keverékét, majd a hozzáadás befejeztével ezen a hőmérsékleten 90 percig állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre 50 hagyjuk felmelegedni, hozzáadunk 3,5 g nátriumhidrogénkarbonátot és 28,8 ml vizet, és a kristályok kiválásának elősegítésére 2 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket további 1,4 ml vízzel hígítjuk, és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd jeges vízfürdőben való hűtés 55 közben 1 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 8 ml vizes N,N-dimetilacetamid oldattal (80 térf.% vizet tartalmaz) mosva és szárítva, 6,85 g 7-[D(—>«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metíl- 60 -l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-N,N-dimetilacetamid adduktot kapunk. Olvadáspontja 161—163° (bomlik). Kitermelés 85,3%. Infravörös spektruma (KBr) cm-1: vc=0 1773, 1702, 1670. 65 Magmágneses rezonancia spektruma (D20— —NaHC03) ppm-értékek : 1,20 (3H, t, —CH2CH3), / 's / CH3\ /— 3H, s, —C—CH3 , 2,94 3H, s, —C-N II II \ o J o chJ 3,07 CH3\ / 3H, s, —C—N , 3,20—4,20 (8H, II \ O ch3J m, y>CH2x4), 3,97 (3H, s, ^>N—CH3), 4,94 (1H, d, C6—H), 5,46 (1H, s, O—H), 5,66 (1H, d, C7—H), 7,09 (4H, ABq, ^>C6H4). (2) 12,5 ml acetonitril és 6,2 ml víz elegyéhez hozzáadunk 5,5 g 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-N,N-dimetilacetamid adduktot. A reakciókeverékhez 0,50 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk, hogy az addukt feloldódjék. A kapott oldatot 35°-on melegítjük, hozzáadunk 1,0 ml, 6n sósavat, majd az oldatot 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, mire fehér kristályok válnak ki. A keveréket továbbra is 35°-on tartva, 14,8 ml vizet adunk hozzá, és a kapott keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva, 4,6 g 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-hidrátot kapunk. A fenti eljárással kapott célvegyület melléktermékeket, például 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A1 2-cefém-4-karbonsavat és a II képletű vegyület y-laktonizált termékét lényegileg nem tartalmazza, és tiszta fehér kristályok alakjában könnyen elkülöníthető. Például a célvegyület abszorpcióját 400 nm-nél mérve, kontrollként vizet használva, ezt nagyon kicsinek találtuk. 2. példa (1) 8 ml N,N-dimetilacetamid és 1 ml acetonitril elegyében feloldunk 2,0 g D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-«-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat. A kapott oldatot — 20°-on hűtve, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,65 g klórhangyasav-triklórmetil-észter és 1 ml acetonitril keverékét, majd a hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket további 1 óra hosszat — 20°-on hűtve, reagálni hagyjuk. Ezután —20°-on 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,0 g 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4- -tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-hidroklorid, 6 ml N,N-dimetilacetamid és 0,3 g trimetil-klórszilán keverékét, és a reakciókeveréket —20°-on 90 percig reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket az acetonitril eltávolítására 15 Torr nyomáson 30°-on 30 percig desztilláljuk. A maradékhoz 1,2 g nátriumhidrogénkarbonátot és 14 ml vizet adunk, és a kapott oldatot 2 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük, mire kristályok válnak ki. A reakciókeveréket 7 ml vízzel újra hígítjuk, és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 1 óra hosszat 3
