177912. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 7-[d(-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazin-karboxamido)-alfa-(4 hidroxi-fenil)- acetamido]3-[5-(1-metil-1,2,3,4-tetrazolil]-delta3-cefém-4-karbonsav előállítására
7 177912 8 jeges vízfürdőben hűtve keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 4 ml vizes N,N-dimetilacetamid oldattal (80 térf.% vizet tartalmaz) mosva és szárítva, 3,50 g 7-[D(—)-x-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karbox~ amido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-N,N-dimetilacetamid adduktot kapunk. Kitermelés 87,1%. A termék olvadáspontja, valamint infravörös spektrumának és magmágneses rezonancia spektrumának adatai megegyeznek az 1. példa (1) szakasza szerint kapott termék adataival. (2) A fentiek szerint kapott adduktot használva, megismételjük az 1. példa (2) szakasza szerinti reakciót, és így 7-[D(— )-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-hidrátot kapunk. 3. példa (1) 2,0 g D(—)-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-píperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav 20 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,52 ml trimetil-klórszilánt, majd hűtés közben 3 perc alatt 10— 15°-on hozzácsepegtetünk 1,58 ml trietilámint, és a reakciót ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat hagyjuk végbemenni. Ezután a reakciókeveréket — 25°-on hűtjük, hozzáadunk 0,46 ml N,N-dimetilformamidot és utána 1,66 g oxalilkloridot, és 1 óra hosszat —20 és —25° között reagáltatunk. A reakciókeverékből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 8 ml N,N-dimetilacetamidban oldjuk, és a kapott oldatot -20-tól —22°-on 4 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,0 g 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3- -cefém-4-karbonsav-hidroklorid 6 ml N,N-dimetilacetamiddal készült, előzetesen lehűtött oldatához. A reakciót 90 percig —20 és —22° között hagyjuk végbemenni, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 14 ml vízzel hígítjuk, és pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 2-re állítjuk be. A reakciókeveréket 2 óra hosszat keverve, kristályok válnak ki. Újabb 7 ml vizet adunk hozzá, és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 1 óra hosszat jeges vízfürdőben hűtve, keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 4 ml vizes N,N-dimetilacetamid-oldattal (80 térf.% vizet tartalmaz) mosva és szárítva, 3,25 g 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3- -dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometilj-A3-cefém-4-karbonsav N,N-dimetilacetamid adduktot kapunk. Kitermelés 80,8%. A termék olvadáspontja, valamint infravörös és magmágneses rezonancia spektrum adatai azonosak az 1. példa szerint előállított megfelelő vegyület megfelelő adataival. (2) 20 ml vizes metanolhoz (80 térf.% vizet tartalmaz) hozzáadunk 2,0 g 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3- -[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4- -karbonsav-N,N-dimetilacetamid adduktot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat, majd jeges vízfürdőben 1 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva, 1,72 g 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4- -hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-hidrátot kapunk. Kitermelése 95,0%. 4. példa (1) A 70 788/76 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés példája szerint előállított 2,91 g 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karbóxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4- -tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-hidrátot lassan hozzáadjuk 12 ml N,N-dimetilacetamidhoz. A kapott oldatot 40—45°-on tartjuk, és hozzácsepegtetünk 18 ml vizet, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és ezen a hőmérsékleten 12 óra hosszat és utána hűtés közben 1 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 3,0 ml hideg vizes N,N-dimetilacetamid oldattal (80 térf.% vizet tartalmaz) mosva és szárítva, 3,03 g 7-(D(—)-ot-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-«-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-N,N-dimetilacetamid-adduktot kapunk. Kitermelés 94,4%. A kapott termék olvadáspontja, valamint az infravörös és magmágneses rezonancia spektrum adatai megegyeznek az 1. példa (1) szakasza szerint előállított termék megfelelő adataival. (2) A fenti adduktot használva és az 1. példa (2) szakasza szerint eljárva, 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometíl]-A3-cefém-4- -karbonsav-hidrátot kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a II képletű 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l .2 3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4- -karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a) III képletű 7-amino-3-(5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-hidrokloridot N,N-dimetil-acetamid oldószer jelenlétében IV képletű D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav reakcióképes származékával reagáltatunk vagy b) ismert módon előállított 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3- -dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometilj-A3-cefém-4-karbonsavat N,N-dimetilacetamiddal reagáltatunk, és az a) vagy b) eljárás szerint kapott, I képletű 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamid]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4- -tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-N,N-dimetilacetamid adduktot oldószerrel kezelve az N,N-dimetilacetamidot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a IV képletű vegyület reakcióképes származékaként savhalogenidjét használjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a IV képletű vegyület reakcióképes származékaként a IV képletű vegyület és egy Vilsmeier-reagens reakciótermékét használjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az acilezést —40 és +30 °C között végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
