177912. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 7-[d(-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazin-karboxamido)-alfa-(4 hidroxi-fenil)- acetamido]3-[5-(1-metil-1,2,3,4-tetrazolil]-delta3-cefém-4-karbonsav előállítására
3 177912 4 nagyon tiszta állapotban és jó kitermeléssel állítsuk elő. Ennek eredményeképpen azt találtuk, hogy ha az acilezést N,N-dimetilacetamid jelenlétében hajtjuk végre, akkor a reakció simán megy végbe, és az I képletű vegyidet nagyon tiszta állapotban és jó kitermeléssel kristályosodik ki, és ha a keletkezett I képletű vegyületet oldószerrel kezeltük, az N,N-dimetilacetamid könnyen lehasad, és a II képletű vegyület gazdaságosan, nagyon tiszta állapotban és jó kitermeléssel nyerhető ki. További kísérleteink során azt találtuk, hogy ha a hagyományos módszerrel kapott és melléktermékeket tartalmazó II képletű vegyületet N,N-dimetilacetamiddal kezeljük, akkor nagyon tiszta kristályok alakjában I képletű vegyület keletkezik, és a fent említett kezelést megismételve, tiszta termékként II képletű vegyület keletkezik. Azt is megállapítottuk, hogy az I képletű vegyületnek kitűnő baktériumellenes hatása van. Ennek értelmében a találmány tárgya eljárás a II képletű vegyület előállításához alkalmazható I képletű, új közbülső vegyület előállítására. A találmány további tárgya új eljárás a II képletű vegyület előállítására úgy, hogy az N,N-dimetilacetamid eltávolítására az I képletű vegyületet oldószerrel kezeljük. A találmány további tárgya eljárás a II képletű vegyület gazdaságos előállítására az alábbiakban részletesen leírt a) módszer alkalmazásával. A találmány egyéb tárgyai és előnyei a leírásból válnak nyilvánvalókká. A találmány értelmében az I képletű vegyületet a következő módszerek egyikével állíthatjuk elő : a) A III képletű 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-hidrokloridot a IV képletű D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav reakcióképes származékával N,N-dimetilacetamid oldószer jelenlétében reagáltatjuk, vagy b) az ismert módszerekkel előállított II képletű vegyületet N,N-dimetilacetamiddal kezeljük. A találmány értelmében a II képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az a) vagy b) módszerrel kapott vegyületet az N,N-dimetilacetamid eltávolítására oldószerrel kezeljük. Különösen előnyös az, hogy a II képletű vegyületnek vagy farmakológiailag elfogadható sójának az a) módszerrel való előállítására szolgáló új eljárásban a II képletű vegyületet és farmakológiailag elfogadható sóját iparilag egyszerű módon, jó kitermeléssel, tiszta termékként kapjuk, és a b) módszer szerinti eljárással a II képletű vegyület és farmakológiailag elfogadható sója nagyon könnyen tisztítható. A találmány szerinti a) módszerben az acilezőszerként használt IV képletű D(—)-oc-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav reakcióképes származékát előzetesen a megfelelő savból N,N-dimetilacetamid oldószerben állítjuk elő, és az így kapott reakciókeveréket ezután az acilező reakcióhoz lehet használni, vagy a reakcióképes származékot előzetesen nem N,N-dimetilacetamidban, hanem egy másik oldószerben állítjuk elő, és ebben az állapotában használjuk fel, vagy használat előtt elkülöníthetjük, és tisztíthatjuk. A reakcióképes származék előállítására az N,N-dimetilacetamid helyett alkalmas más helyettesítő oldószert, például acetonitrilt, acetont, metilénkloridot vagy kloroformot is használhatunk. A reakciókeverékben esetleg visszamaradt helyettesítő oldószer a találmány szerinti acilezésben nem fejt ki káros hatást. A IV képletű D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-feml )-ecetsav reakcióképes származékaiként a savhalogenideket és a IV képletű vegyület és egy Vilsmeyer-reagens reakciótermékét lehet használni. Ezeket a reakcióképes származékokat hagyományos módszerrel állíthatjuk elő. A savhalogenid előállítására használt halogénezőszer vagy a Vilsmeyerreagens többek között foszgén, tionilklorid, foszfortriklorid, foszfortribromid, foszforoxiklorid, foszforoxibromid, foszforpentaklorid, klórhangyasav-triklórmetilészter és oxalilklorid lehet. A IV képletű vegyület származékaként előnyösen a IV képletű vegyület és egy Vilsmeyer-reagens közötti reakcióterméket használhatunk. A III képletű 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-hidroklorid acilezését a IV képletű vegyület említett reakcióképes származékával hajtjuk végre. Bár a IV képletű vegyületet és a III képletű vegyületet az acilezési reakcióban elegendő ekvimolekuláris arányban használni, de ajánlatos, hogy a IV képletű vegyület reakcióképes származékát csekély feleslegben alkalmazzuk, mert így a nehezebben hozzáférhető III képletű vegyületet jól tudjuk hasznosítani. Az acilezést általában —40 és +30 °C közötti, előnyösen —30 és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakció 15 perctől 2 óráig terjedő időtartam alatt válik teljessé. Mivel a reakciókeveréket vízmentes körülmények között kívánatos tartani, ezért a reagáló anyagokat és az oldószereket felhasználásuk előtt alaposan szárítani kell, és a reakciót nitrogén atmoszférában kell végrehajtani. A reakciókeverékben esetleg jelenlevő nedvességnyomok eltávolítására vízelvonószert, például írimetilklórszilánt lehet hozzáadni. A fenti acilezés után a reakciókeverékhez bázist, például nátriumhidrogénkarbonátot stb. és vizet adunk, és keverjük, mire az I képletű N,N-dimetilacetamid-addukt lényegileg melléktermékektől mentesen, kristályosán kiválik. Ezeket a kristályokat ezután szűréssel elválasztva, a találmány szerinti I képletű N,N-dimetilacetamid-adduktot könnyen kinyerhetjük. Az acilezés végén hozzáadott víz mennyisége a reakcióban használt N,N-dimetilacetamid mennyiségének 0,25—2,5-szöröse, előnyösen 1,0—1,5-szöröse lehet. Mivel kívánatos, hogy a reakciókeverék pH-ja 1 és 3 között legyen, a pH-t bázis, például nátriumhidrogénkarbonát vagy más hasonló bázis hozzáadásával állítjuk be. A b) eljárást a következő módon hajtjuk végre: Az ismert módszerekkel, például a 10 075/78 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés szerint előállított, melléktermékeket tartalmazó II képletű vegyületet hozzáadjuk az N,N-dimetilacetamidhoz, mire I képletű vegyület keletkezik; ezt azután vízzel keverjük, és az a) eljárásnál fent leírt módon kezelve, nagyon tiszta I képletű vegyületet kapunk. A találmány szerinti eljárásban a II képletű vegyület hidrát alakjában lehet, tekintet nélkül arra, hogy ki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
