177906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj prosztánszármazékok előállítására
3 177906 4 tán-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyület, ahol A, Z, X, Y, B, W, D, E, R2, R3 és R a fent megadott, adott esetben a prosztánvázon levő szabad hidroxilcsoportok megvédése után valamely Rí savgyöknek megfelelő savval vagy funkcionális származékával észterezünk, és kívánt esetben ezután felszabadítjuk a szabad hidroxilcsoportokat, és/vagy a szabad hidroxicsoportokat oxidáljuk vagy észterezzük, és/vagy a 10,11-helyzetben vízkihasítással kettőskötést viszünk be. A IV általános képletű alkoholok észterezését önmagában ismert módszerekkel végezzük. Például végezhetjük úgy az észterezést, hogy egy savszármazékot, előnyösen savhalogenidet vagy savanhidridet egy bázis, például nátriumhidrid, piridin, trietilamin vagy 4-dimetilaminopiridin jelenlétében reagáltatunk egy IV általános képletű alkohollal. A reakciót végezhetjük oldószer nélkül, vagy egy inert oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, dimetilamidban, dimetilszulfoxidban, szobahőmérséklet alatti vagy feletti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten. Eljárhatunk úgy is, hogy a IV általános képletű alkoholt egy V általános képletű izocianáttal reagálta tjük, adott esetben egy tercier amin, például trietilamin vagy piridin hozzáadása mellett. A reakciót végezhetjük oldószer nélkül, vagy valamely inert oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, dimetilacetamidban, metilénkloridban, tetrahidrofuránban, éterben, benzolban, toluolban, dimetilszulfoxidban, szobahőmérséklet feletti vagy alatti hőmérsékleten, például —80 és +100 C°, előnyösen 0 és 30 C° közötti hőmérsékleten. Ha a kiindulási anyag az 1-helyzetű hidroxilcsoporton kívül a prosztáncsoporton további hidroxilcsoportot is tartalmaz, a találmány szerinti eljárás során ezek ugyancsak észtereződnek. Ha olyan végterméket kívánunk nyerni, melyek további hidroxilcsoportjai a prosztáncsoporton szabad állapotban vannak, célszerűen olyan vegyületekből indulunk ki, melyekben e hidroxilcsoportok előnyösen könnyen lehasítható éterező csoportokkal átmenetileg védettek. Ha kiindulási anyagként olyan vegyületeket használunk, melyek a prosztáncsoporton funkcionálisan kialakított, például éterezett hidroxilcsoportokat tartalmaznak, a végtermékben a funkcionálisan kialakított hidroxilcsoportok felszabadítása után ezeket észterezhetjük, mikoris a végtermékbe különböző acilcsoportokat vihetünk be. A funkcionálisan kialakított hidroxilcsoportok felszabadítása önmagában ismert módszerekkel történik. Az olyan hidroxilvédőcsoportok, mint például a tetrahidropiranilcsoport lehasítását vizes oldatban valamely szerves savval, például ecetsavval, propionsavval stb., vagy vizes oldatban valamely szervetlen savval, például sósavval vagy tetrabutilammóniumfluoriddal végezhetjük. Az oldódási viszonyok javítására a reakcióelegyhez célszerűen egy vízzel elegyedő inert szerves oldószert adagolunk. Alkalmas ilyen szerves oldószerek például az alkoholok, például a metanol vagy etanol, vagy éterek, például dimetoxietán, dioxán vagy tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A hasítási reakciót előnyösen 20 és 80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A ketálozást önmagában ismert módon végezzük. Például a ketálozandó terméket etilénglikollal melegítjük, egy savas katalizátor jelenlétében, vízleválasztó hűtő alkalmazása mellett. Savas katalizátorként különösen alkalmas a p-toluolszulfonsav és perklórsav. A jelenlevő hidroxilcsoportok oxidálását önmagában ismert módon, szokásosan használt oxidálószerek alkalmazásával végezzük. Például a 9-hidroxil-csoportnak ketocsoporttá történő oxidálását Jones-reagenssel (J. Chem. Soc. 1953,2555) végezzük. A reakciót az oxidálószer feleslegével, valamely megfelelő hígítószer, például aceton jelenlétében, 0 és —50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen —20 C°-on végezzük. A reakció általában 5—30 perc alatt játszódik le. Az oxidációt előnyösen a 11- és 15-helyzetű hidroxilcsoport átmeneti megvédése, például szililezése [Chem. Comm. 72, 1120] után végezzük. A szililezést például N,N-dietil-trimetilszililaminnal acetonban, —70 és +20 C°, előnyösen —40 és 0 C° közötti hőmérsékleten végezzük. További oxidálószer a „Celite”-re felvitt ezüstkarbonát vagy a Collins-reagens (Tetrahedron Letters, 1968, 3363). A 15-helyzetben oxidálható csoportot nem tartalmazó 9,11-dihidroxi-vegyületek regioszelektív oxidációját szakemberek által jól ismert módszerekkel végezzük. A lloc-hidroxil-csoport oxidálásához előnyösen Jonesreagenst vagy Collins-reagenst használunk, míg a 9a-hidroxil-csoport oxidálását Fetizon-reagenssel [Tetrahedron 29, 2867 (1973)], ezüstkarbonáttal vagy platina/oxigén [Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)] rendszerrel végezzük. A Jones-reagenssel végzett oxidációt —40 és +20 C°, előnyösen —30 és —10 C° közötti hőmérsékleten, míg a Collins-reakciót —20 és +30 C°, előnyösen 0 és 20 C° közötti hőmérsékleten végezzük, az oxidálószerrel szemben inert oldószer jelenlétében. Oldószerként például metilénkloridot, kloroformot, etilénkloridot, piridint stb., előnyösen azonban metilénkloridot használunk. A Fetizon-reagenssel, ezüstkarbonáttal vagy platina/oxigén rendszerrel végzett oxidáció oldószereként például toluolt, xilolt, etilacetátot, acetont, tetrahidrofuránt, dietilétert vagy dioxánt, vagy más inert oldószert használunk. Az ezüstkarbonátos reakció vagy Fetizonoxidáció hőmérsékletét 20 és 110 C° között választjuk meg, mikoris előnyösen az oldószer forráspontján dolgozunk. Platina/oxigén katalizátor esetén a reakció hőmérséklete 20—50 C°. A 9-oxo-csoport redukcióját önmagukban ismert redukálószerekkel, például nátriumbórhidriddel, lítium-tri-terc-butoxi-alumíniumhidriddel, cinkbórhidriddel, alumíniumizopropiláttal egy alkohol jelenlétében, vagy kálium-tri-szek-butil-bórhidriddel végezzük, előnyösen nátrium-bórhidriddel —50 és +50 C°, előnyösen 0 és 20 C° közötti hőmérsékleten. A reakció oldószereként a redukálószertől függően metanol, etanol, izopropanol, dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán alkalmas. Nátriumbórhidriddel végzett redukció során előnyösen metanolt, etanolt vagy izopropanolt használunk. A keletkezett a- és 3—OH epimer elegyet szokásos módon, oszlop- vagy rétegkromatográfiával választhatjuk szét. Ha a keletkezett termékben jelenlevő —C=C— kettőskötést redukálni kell, ezt a reakciót önmagában ismert hidrogénezési eljárásokkal végezzük. Az 5,6-kettőskötés hidrogénezését önmagukban ismert módszerekkel, alacsony, előnyösen —20 C° alatti hőmérsékleten, hidrogénatmoszférában, nemesfémkatalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például a 10%-os palládiumszén katalizátor alkalmas. Ha mind az 5,6-, mind a 13,14-kettőskötést akarjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
