177906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj prosztánszármazékok előállítására
5 177906 6 hidrogénezni, magasabb hőmérsékleten, előnyösen 20 C°-on dolgozunk. A 9-oxo-vegyületekből történő vízkihasitást, melynek során a 11-hidroxil-csoport és a 10-helyzetben álló egyik hidrogénatom lép ki, és ily módon egy prosztaglandin-A származék keletkezik, szakemberek számára jól ismert módon végezzük. Általában a vízkihasitást egy szerves sav, például ecetsav, vagy egy szervetlen sav, például sósav oldatában, 20 és 80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció hozzávetőlegesen 2 és 17 óra közötti idő alatt játszódik le. A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint a fentiekben említett vegyületeket diazo-szénhidrogénekkel, például diazometánnal, diazoetánnal, diazopropánnal, előnyösen azonban diazometánnal reagáltatjuk. A reakciót például fémsók jelenlétében, 20 és — 100 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 C°-on, inert oldószerben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban, glyme-ben, diglyme-ben, dioxánban, előnyösen azonban dietiléterben végezzük. Fémsóként rézklorid, rézacetát, palládium(II)-acetát, palládium(II)-klorid, előnyösen palládium(Il)-acetát alkalmazható. Az R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó IV általános képletű vegyületek előállítása ismert módszerekkel történik, például úgy, hogy egy megfelelő prosztánsavszármazékot a megfelelő alkohollá redukálunk. Előnyös a prosztánsavésztereknek lítiumalumíniumhidriddel végzett redukciója. Az olyan új IV általános képletű vegyületek előállítását, melyek képletében R2 alkilcsoport és R3 hidrogénatom, ugyancsak szokásos módszerekkel végezzük, például egy prosztánsavszármazéknak a megfelelő aldehiddé történő redukálásával végezzük. A redukciót előnyösen a prosztánsavésztereken diizobutilalumíniumhidriddel végezzük, —70 és —40 C° közötti hőmérsékleten, inert oldószerben, például toluolban. Az aldehidet ezután alkillítiummal reagáltatjuk, 0 C°-on, valamely inert oldószerben, előnyösen éter és tetrahidrofurán elegyében, mikoris a IV általános képletű szekunder alkoholokat kapjuk. Az olyan IV általános képletű vegyületek előállítását, melyekben R2 és R3 alkilcsoportot jelent, ismert módszerekkel végezzük, például egy prosztánsavésztert alkillítiummal reagáltatva —10 és +10 C° közötti hőmérsékleten, inert oldószerben, éter-tetrahidrofurán elegyben, mikoris a IV általános képletű tercier alkoholok keletkeznek. Ha szabad hidroxilcsoportot tartalmazó végterméket kívánunk előállítani, célszerű a Cialkohollá történő redukció előtt az adott esetben jelenlevő szabad hidroxil- és ketocsoportokat átmenetileg védeni, például éterezéssel, illetve ketálozással. A fentiek szerint előállított IV, illetve IVa általános képletű kiindulási anyagok újak, mely képletekben P, A, Z, X, Y, B, W, D, E és R4 a fent megadott, és R2 és R3 hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azonban R2 és R3 együttesen nem jelenthet hidrogénatomot. A találmány szerint előállított II általános képletű prosztánszármazékok értékes gyógyászati alapanyagok, mivel hasonló hatásspektrum mellett lényegesen erősebb és mindenekelőtt lényegesen nyújtottabb hatással rendelkeznek, mint a megfelelő természetes prosztaglandinok. Az E-, D- és F-sorozatba tartozó új prosztaglandinszármazékok igen erős luteolitikus hatásúak, azaz a luteolízis kiváltásához lényegesen alacsonyabb dózisra van szükség, mint a megfelelő természetes prosztaglandinokból. Ugyancsak lényegesen kisebb dózisra van szükség az 5 új prosztaglandin származékokból abortusz kiváltására, mint a természetes prosztaglandinok esetében. Kísérleteinket szokásos módszerekkel végeztük, vemhes patkányokon és tengerimalacokon. így a vemhes állatokat a fogamzás utáni 4—7. napon a találmány szerinti vegyülő letekkel kezeltük. A 9. napon az állatokat leöltük, és a méhen vizsgáltuk az implantációs helyeket. Mint az a következő táblázatban látható, a találmány szerinti vegyületekből 3—100-szor kisebb dózisra volt szükség ugyanolyan abortiv hatás kifejtéséhez, mint a PGF2a- 15 ból. Ugyancsak például a (8R, HR, 12R, 15R)-l-acetoxi-11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5-cisz,13-transz-dién-9-on a PGE2 hatásával megegyező hatást 100-szor kisebb dózisban mutatott. 20 Táblázat 25 Vizsgált vegyulet Relatív j hatás ! (PGF =1) i patkányo' kon mutatott abortiv • hatás 30 35 40 45 1. (8R,9S,11R,12R,15R)-1 -acetoxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5-cisz, 13- j -transz-dién-9,11,15-triol 2. (8R,9S,1 lR,12R,15S)-l-acetoxi-15-metil-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-9,11,15- -triol 1 2 3 4 5 6 7 3. (8R,9S,11R,12R,15S)-1 -acetoxi-17-fenil- | 18,19,20-trinor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-9,ll,15-triol 4. (8R,9S,llR,12R,15S)-l-acetoxi-16,16--dimetil-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-9,11,15-triol I 5. (8R,9S,llR,12R,15S)-l-acétoxi-16,16--dimetil-proszta-5-cisz,13-transz-dién- i -9,11,15-triol j 6. (8R,9S,llR,12R,15S)-l-[(metoxi)-acetoxi]- | -proszta-5-cisz, 13-transz-dién-9,11,15-triol ! 7. (8R,9S,11R,12R,15S)-1 -izobutiriloxi- \ -proszta-5-cisz,13-transz-dién-9,l 1,15- -triol 100 10 5 3 3 3 3 50 Az izotóniás méhösszehúzódás narkotizált patkányokon, illetve izolált patkányméhen végzett vizsgálata azt mutatta, hogy a találmány szerint előállított vegyületek 55 lényegesen hatékonyabbak, és hatásukat hosszabb ideig fejtik ki, mint a természetes prosztaglandinok. Az új prosztánszármazékok alkalmasak egyszeri vaginális adagolás esetén menstruáció létrehozására, vagy terhesség megszakítására. Ezért azzal a gyógyászati 60 előnnyel rendelkeznek, hogy amellett, hogy meglepően jó fogamzásgátló hatásúak, a fentiek következtében más szervekre gyakorlatilag hatástalanok. Alkalmasak az emlősök, így majmok, nyulak, szarvasmarhák, sertések stb. ciklusának szinkronizálására. 65 A találmány szerinti vegyületek jó hatáseloszlását to-3
