177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
43 177902 44 17. vegyület : N-(l-ciklohexil-metil-3-pirrolidinil)-2-metoxi-5-metil-szulfonil-benzamid 18. vegyület : N-(l -cikÍohexil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-metil-szulfamoil-benzarnid 19. vegyület : N-(l-ciklopropil-metil-3-pirrolidinil)-2-metoxi-5-szulfarnoil-benzamid 20. vegyület : N-(l-ciklopentil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-klór-5-etil-szulfonil-benzamid 21. vegyület : N-(l-ciklopentil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-ainino-5-etil-szulfinil-benzamid 22. vegyület: N-(l-ciklohexil-metil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-etil-szulfonil-benzamid 23. vegyület: N-[l-(2'-norbornil)-2-pirrolidinil-metiI]-2-metoxi-4-amino-5-etil-szulfonil-benzamid Az apomorfinnal antagonisztikus hántást gátló hatást kutyákon mértük Chen és Ensor módszerével. 10 A találmány szerinti vegyüle'teket szubkütán alkalmaztuk 30 perccel az apomorfin beadása előtt; az apomorfint szubkután adtuk be 100 [Xg/kg dózisban. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze: 2. táblázat EDJ0 kutyáknál, szubkután alkalmazás esetén (fxg/kg) Vegyület: 1. 2. 3. 12. EDjo 2,2 0,4 8 9,5 Vegyület: 16. 17. 22. EDjo 2 1,75 89%-os hatás 10 [Xg/kg-nál A találmány szerinti vegyületeknek nincs merevséget előidéző hatásuk. A találmány szerinti benzamidokat szubkután adtuk be hím egereknek. A merev állapot ismérvének azt te- 30 kintettük, ha áz állat igen kényelmetlen helyzetében, melyet úgy idéztünk elő, hogy hátsó végtagjait 4 cm magas fakockán kifeszítettük, 30 másodpercig nem mozdult meg. A merevséget előidéző hatást akkor mértük, amikor a benzamid hatása a maximális volt, azaz 5—6 órával a beadás után. Azt tapasztaltuk, hogy 2., 5., 6., 9., 10., 13., 15., 18., 19., 20., 21. és 23. sorszámú vegyületek 100 mg/kg dózisban egyáltalán nem okoztak merevséget; az 1., 7., 12. és 14. sorszámú vegyületek az állatok 10%-ánál okoztak merevséget 200 mg/kg dózisban. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált heterociklusos benzamidok és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóik előállítására — az (1) általános képletben A jelentése egyszeres vegyértékkötés vagy metiléncsoport, n jelentése 0 vagy 1, R4 jelentése 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport, 5—7 szénatomos cikloalkenil-csoport, norbornil- vagy adamantil-csoport, R5 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkinilcsoport, Rí jelentése halogénatom, szulfamoil-, (1—3 szénatomos alkil)-szulfamoil-, di(l—3 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-—3 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy (1—3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport vagy az R2 csoporttal összekapcsolódva azimidocsoportot képez, R2, R3 és R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, amino-, 1—3 szénatomos alkil- vagy 1—3 szénatomos alkoxi-csoport, a következő kikötésekkel: ha R4 jelentése 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport, R5 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, A jelentése egyszeres vegyértékkötés és n jelentése 0, akkor Rj jelentése (1—3 szénatomos alkilj-szulfonil- vagy (1—3 szénatomos alkilj-szulfinil-csoport vagy Rj és R2 együtt egy azimidocsoportot képez, és R6 csak 15 akkor jelenthet hidrogénatomot, ha R2 és R3 közül legalább az egyik halogénatomot vagy 1—3 szénatomost alkilcsoportot jelent, vagy ha R2 és Rj együtt egy azimidocsoportot képez, vagy ha R4 jelentése 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport, R5 20 jelentése metilcsoport, A jelentése metiléncsoport, n jelentése 1 és az amid lánc a pirrolidin gyűrű 2- helyzetéhez kapcsolódik, akkor R6 csak abban az esetben jelent hidrogénatomot, ha R2 és R3 közül legalább az egyik halogénatom vagy 1—3 szénato- 25 mos alkilcsoport, vagy R2 és Rj együtt egy azimidocsoportot képez —- azzal jellemezve, hogy a) egy (III) általános képletű savat vagy annak valamely reaktív származékát, előnyösen halogenidjét vagy vegyes anhidridjét — ahol a (II) általános képletben Rj, R2, R3, Rs és R6 jelentése a tárgyi körben megadott — egy (III) általános képletű primer aminnal vagy annak reaktív származékával, előnyösen savaddíciós sójával — ahol a (III) általános képletben n, A és R4 jelentése a 35 tárgyi körben megadott — kondenzálószer jelenlétében vagy anélkül, vagy ioncserélő kromatográfiás oszlopon reagáltatok, vagy bt) a (II) általános képletű sav — ahol a (II) általános képletben Rj, R2, R3, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben 40 megadott — reaktív származékát, előnyösen halogenidjét vagy vegyes anhidridjét egy (IV) általános képletű primer aminnal — ahol a (IV) általános képletben n jelentése 0 vagy 1 és Hal jelentése klorid, bromid vagy jodid — reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű 45 vegyületet — ahol az (V) általános képletben R)s R2, R3 R5, R6, Hal és n jelentése a fent megadott — egy H2N—A—R4 általános képletű — ahol a H2N—A—R4 képletben A és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — aminnal reagáltatjuk, vagy 50 b2) egy (V) általános képletű szubsztituált benzamidot — ahol az (V) általános képletben Rj, R2, R3, Rj, R6, n és Hal jelentése a fent megadott — egy H2N—A— —R4 általános képletű — ahol a képletben A és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — aminnal reagálta- 55 tunk, majd adott esetben az a), bt) vagy b2) eljárás bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatilag elfogadható savval képzett savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. november 7.) 2. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált hetero- 60 ciklusos benzamidok és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóik előállítására — az (I) általános képletben A jelentése egyszeres vegyértékkötés vagy metiléncsoport, 65 n jelentése 0 vagy 1, 22
